评方舟子对魏于全论文的质疑



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送交者: 桂铭 于 2006-4-14, 13:08:51:

前言:我算是新语丝老网客了,来新语丝看贴7~8年,发贴已经有5年多了吧。每天看新语丝已经成了习惯,对新语丝的感情是不言而喻的。我是一个比较理想而且喜欢认真的人。喜欢新语丝,就是喜欢这里的求真求实的科学精神,特别佩服方舟子的才学和过人的胆识勇气。还有在新语丝旗下聚集的一大批海内外具有崭新知识、头脑、经历和视点的华人学者,从这些人的帖子里我经常感到共鸣,也学到很多宝贵的东西。与这样的读者群为友,我引以为荣。

我几乎见证了新语丝大多数学术打假的过程,深深认识到学术打假对于我们祖国当前的文明文化、科学研究、经济社会发展至关重要,意义深远非凡。方舟子的贡献之巨大,有目共睹。

为净化学术环境,学术争鸣和质疑是非常应该提倡的。但是,对双方提出的论据观点,我认为要同等对待,有错必纠,这样才能最大可能地避免错判。最近针对丘小庆教授和魏于全教授的论文所进行的质疑,跟以往新语丝所提出的学术打假完全不同,因为这样的造假,一般没有明显的证据,需要对他们的论文和研究,做非常细致和专业的研究,甚至要看原始记录,难度极大。而且事关一个学者的学术名誉和今后的学术生活,不能不小心谨慎求证。学术打假不能光靠对做假现象的朴素的义愤和打假的“革命”激情,要证据。不做广泛的讨论,不见确凿证据,不可以轻易作出“造假”的结论,哪怕以质疑/怀疑的方式。没有人应该受到无辜的哪怕是流言蜚语的纷扰,哪怕是以打假的名义。尊重每个人,特别是一个学者的学术/生活尊严,是现代文明的基本内涵和要求。

在对丘小庆教授的研究进行质疑的过程中,我对质疑者之一赵利军博士的一些观点论据作了一些学术上的评论。这次对魏于全教授的研究的质疑,以自己的专业知识和经验来看,本人认为质疑者司履生教授所提出的依据,还不足以支持对魏于全教授提出“造假”的指控。本人与他们在现实生活中素不相识,都是秉自己的良知做出纯学术讨论,毫无偏袒任何一方之意。鉴于方舟子也对魏于全教授的论文做出了质疑,而且目前成了各位网友对这件案子的关注焦点,我感到有必要对此提出自己的看法,与方舟子及各位网友交流。

这次对魏于全的研究的质疑,按理来说,新语丝应该有很多从事实验肿瘤研究的网友,应该发表各自的看法,可是,对质疑者的质疑有严重不实之处,相对来说讨论得很不够。在质疑过程中,一些网友仅凭对学术做假的朴素的憎恨和支持打假的热情,在事实还没有清楚的情况下,发表了大量对被质疑人不利的情绪性言论。我们很幸运,不仅身居海外,而且还处于互联网时代,可以匿名交换思想,不用担心真实生活中的种种顾虑,如果这样还不能让各位畅所欲言,也许我们就不能应受(deserve)思想自由的权利;如果在最求真的新语丝(声明一下:至今为止,我在新语丝的发言享受了充分的自由;在求真求实的科学精神的表现上,我认为至今没有哪个中文论坛比得上新语丝),我们自己不能就事论事,独立思考,秉良知做出自己的判断,并在此基础上做坦诚和建设性的交流,我们就无法实践真正的科学精神,以至弘扬科学精神于祖国。桂铭愿以此贴,实践自己的信念,抛砖引玉,并与各位网友互勉。

质疑1:

方舟子: 再查魏院士的这篇中文论文,图2的标题为“异种疫苗治疗后肿瘤生长曲线”。
该图没有说明,时间轴只标天数而未做其他注释,但正文部分有“在可比较的时
间内(接种后9~24 d)”的说法,与图核对,对照组只记录到24天,故可知时间
轴表示的是肿瘤接种后的天数,不知魏院士所说的“我们在图2的说明中明确记
载了是异种疫苗治疗后的时间而不是肿瘤细胞接种的时间”从何而来?也许魏院
士该承认自己在论文中写错了或至少没有表述清楚才对。(XYS20060331)

中华肿瘤论文:五、异种黑色素细胞疫苗治疗B16 黑色素瘤
C57小鼠20 只均分为治疗组与对照组,每只小鼠
背部皮下接种1 ×104~1 ×106 B16 黑色素瘤细胞。
当小鼠皮下扪及肿瘤结节(直径约3 mm) 时,治疗组
小鼠即进行皮下免疫治疗:异种黑色素细胞抗原悬
液011 ml (1 ×106) 加CFA 011 ml 多点皮下注射, 每
周2 次,连续7 周;对照组除细胞抗原悬液改为生理
盐水外,其余同实验组,按前述方法观察肿瘤生长情
况。此外,采用相同的治疗方法治疗H22肝癌、Meth
A 纤维肉瘤荷瘤鼠, 与异种细胞疫苗治疗B16 黑色
素瘤荷瘤鼠对照,观察肿瘤生长情况。

评:(1)论文中说明是治疗了7周,那么,7 x 7=49,大约50天。图2横轴总天数只有50天,说明不包括背部皮下接种开始到治疗起始的时间,只表示治疗开始后的时间。(2)图2的图例说明里也标明的是[异种疫苗治疗后肿瘤生长曲线]。魏于全表述清楚,没有问题。

质疑2:

方舟子:即便我们接受魏院士在信中的解释,该图时间轴的第1天表示的是疫苗治疗
后的第1天而不是肿瘤接种后的第1天,那么就有了一个更大的问题。从图的竖轴
可知,该图起点的肿瘤体积为0(或接近0,和另一张图“图1 异种疫苗免
疫后肿瘤生长曲线”的起点一样),这又与实验方法中说的“当小鼠皮下扪及肿
瘤结节(直径约3mm)时”才开始进行疫苗治疗的说法相矛盾,因为当肿瘤直径约
3mm时,按文中的计算公式,肿瘤体积约为50mm^3,其位置可在图中清楚地显示
出来(等于该图中约5天时对照组的肿瘤体积),而不会接近0。请问魏院士对此
又如何解释? (XYS20060331)

魏于全:【您认为图2是编造的,是因为您用了带有排版或印刷错误的肿瘤体积计算
公式,用您计算出的错误结果来解释我们的图2,得出了错误的结论。专业人士
不会用这个带有排版或印刷错误的公式来计算肿瘤体积,他们可以判断图2的真
实性,如您用正确的公式计算,也同样可以得出与我们相同的结果。具体解释如
下:图2就像我在2003年回答司先生的第4个问题中提到的,确为疫苗治疗后肿瘤
生长曲线,时间是指治疗后的时间,图2标题已经注明了这一点。是因为您用了
带有排版或印刷错误的肿瘤体积计算公式来进行计算,故得出直径3毫米时其肿
瘤体积为50立方毫米的错误结论。而我们在图2的结果是用正确的国际上通用的
公式来计算的(肿瘤体积(立方毫米)=1/2×a×b×b, 详见Cancer Research
63:7232-7240,2003等)。约3毫米直径的肿瘤其体积约为13立方毫米。我们在
中华肿瘤杂志论文中的方法中提到的是肿瘤直径约3毫米开始治疗,图2中显示的
起点的肿瘤体积约为9立方毫米,其平均直径约为2.7毫米(专业内的人都知道,
实际上如此小的肿瘤很难精确测定其大小,并且也没有必要对如此小的肿瘤进行
高精度测量,肿瘤在3毫米直径与2.7毫米直径是难以作出统计学上的差异)。所
以我们作出的曲线是正确的,而不是如您所说“起点的肿瘤体积为0 或接近0”,
您可以用excel软件输入前面我们提及的数据进行处理,并使用类似的坐标体系
及标记符号,也会得到同样的图示效果,所以不存在您说的图2为编造的问题。】

评:如果方舟子接受体积公式错误为印刷错误(也许是作者送样印刷时自己没有看出来的笔误),采用正确的计算公式来计算的话,就可以解决这个问题。约3毫米直径的肿瘤其体积约为13立方毫米,在图中接近0。

质疑3:

方舟子:正文部分对该图的说明中有“在可比较的时间内(接种后9~24 d)”的说法,
那么这个“接种”是不是也是个“印刷错误”,应该改为“治疗”?

魏于全:【关于“在可比较的时间内(接种后9~24 d)”的说法,在医学上,给人或者动
物注射疫苗,常常也叫“接种”,在本文中,这里提到的“接种”是指给小鼠注
射疫苗,也即治疗的意思,而不是接种肿瘤细胞。的确本文在这一点上语言上没
有表达清楚,同意您的意见,接种这里应该改为治疗。】

方舟子:的确,给人或者动物注射疫苗常常也叫“接种”,但是在魏院士的这篇论文
中的其他地方,提到“接种”都指肿瘤接种,比如图1的说明就也有“在可比较
时间内(接种后12~30 d)”的说法,那里的“接种”明显指肿瘤接种。但既然魏
院士对这一点已承认不妥、应该改正,我们也没有必要再纠缠。

评:语言描述问题,互相已经解释清楚。

质疑4:

方舟子:魏院士论文中的问题当然远不止我已提出的这三点。即使是《中华肿瘤杂志》
论文的这张图,也还有别的疑问。论文正文对这张图有如下说明:“对照组小鼠
肿瘤迅速长大,第24 天时平均肿瘤体积> 500 mm^3 ;实验组肿瘤缓慢生长,第50
天时平均肿瘤体积 500 mm^3 ;实验组肿瘤缓慢生长, 第50天时平均肿瘤体积< 500 mm^3
(图2) , 50 %小鼠肿瘤生长受到抑制。”,这里解释一下,本文中50%的意思是
指有50%小鼠的肿瘤体积小于500立方毫米,视为肿瘤生长抑制。当然,也存在
着在语言表达欠准确的问题。】

方舟子: 从图上看,实验组的肿瘤体积都小于500 mm^3,也就是说该图只体现了实验
组(10只小鼠)中肿瘤受抑制的那5只小鼠的数据,另5只小鼠的数据被排除了。
只在图中体现阳性结果,去掉阴性结果,这算不算修饰数据?而且,“第50天时
平均肿瘤体积< 500 mm^3”,这指的是实验组的全部小鼠,还是仅指实验组中肿
瘤受抑制的那一半小鼠?如果指的是后者,那么这句话就应该挪到“50 %小鼠肿
瘤生长受到抑制”的后面。如果指的是前者,我实在看不出是怎么算出来的。

评:1:魏于全承认“也存在着在语言表达欠准确的问题”。有关50%有效率的评判标准,看来魏有必要作一个界定方法的说明。但这是关于数据的解释方法问题。2:关于是否有“另5只小鼠的数据被排除了”的数据修饰问题,这要看原始实验纪录才可确认。但是作为讨论来看,以最后一个点(第50天)为例,有可能因为50%的治疗组小鼠肿瘤体积相对小,在误差棒下端水平,即350 mm3左右(比方说325, 330, 345,350,355),魏将这些结果解读为[50 %小鼠肿瘤生长受到抑制]。另外50%的治疗组小鼠肿瘤体积接近误差棒上端水平,即500 mm3左右(比方说500,505, 515, 525,530),被魏视为生长抑制不显著。但是,全部数据作平均和统计运算后作图,估计仍可以得到图2的结果(平均428,SD=92.5)。不能判断生长抑制不显著的50%的治疗组小鼠肿瘤体积数据有被故意舍隐修饰。

质疑5:

方舟子:好了,现在来看那个关键的问题了。

方舟子: 不管是从哪一种情况开始算天数,该图的实验组数据曲线从一开始就与对照组出现了所预期的偏离,这不是也很奇怪吗?难道实验组的肿瘤生长一开始就比较缓慢?(XYS20060331)

方舟子:该图的实验组从第2个点(第3天?)开始就与对照组出现预期的差异,第3个
点(第6天?)的差异进一步扩大,这是否说明疫苗治疗是立杆见影的,而不需要
连魏院士也承认的“初次免疫反应约需一周”?或者,对实验组小鼠接种的肿瘤
数量本来就少于对照组?或者,这也是个“印刷错误”?在魏院士的其他论文中,
在这一点就处理得比较好,在治疗后的几天内,实验组的肿瘤大小和对照组都没
有区别。(XYS20060401)

方舟子: 简单地说,魏院士认为治疗组(实验组)的曲线之所以一开始就与对照组出
现预期的差异(肿瘤的生长受到抑制),主要是由于在实验中注射了佐剂,该佐
剂含有结核杆菌,已知结核杆菌能抑制肿瘤的生长。这个解释非常的奇怪。为什
么呢?因为在这个实验中,论文写明了对照组只有一个,而不是魏院士在答复中
说的三个(“对照组是只有佐剂或只有异种抗原或生理盐水治疗组”),看来魏
院士本人对自己的论文也不熟悉,而这个对照组同样是注射了佐剂的,论文中写
得清清楚楚:“对照组除细胞抗原悬液改为生理盐水外,其余同实验组。”那么,
为什么佐剂在治疗组中能够抑制肿瘤的生长,在对照组中就不能呢?请问魏院士
这该如何解释?是不是又是印刷错误呢?(XYS20060403)

方舟子:这个答复其实是魏院士在2003年答复司教授的疑问时,已经用到的,当时他
回答的是另一个问题,关于在其论文中为何对照组的肿瘤生长速度显得比较缓慢
的问题。(XYS20060403)

方舟子:在这个答复中,魏院士是用佐剂来解释对照组的肿瘤为何生长得比别人的缓
慢的,现在又反过来用佐剂来解释为何治疗组的肿瘤生长得比对照组的缓慢,这
真是个万能的佐剂!(XYS20060403)

评:方舟子的最后评论其实牵涉到两个不同的质疑。问题(A):司履生质疑说为什么对照组肿瘤长得比他通常认为的缓慢。[凡是做过此类动物实验的人都会知道,B16黑色素瘤细胞接种到C57皮下后,20天左右在没有任何干预的情况下,都会长至4000mm^3-6000mm^3以上,并引起小鼠死亡] (XYS20060326)。问题(B):方舟子质疑说“该图的实验组从第2个点(第3天?)开始就与对照组出现预期的差异,第3个点(第6天?)的差异进一步扩大,这是否说明疫苗治疗是立杆见影的,而不需要连魏院士也承认的“初次免疫反应约需一周”?”。为什么佐剂在治疗组中能够抑制肿瘤的生长,在对照组中就不能呢?(XYS20060401)

魏于全在回答司履生的质疑(问题A)时说【⑨关于肿瘤生长速度。本研究的肿瘤体积比司老师提到的本杂志2002年,第9期所载的张波等的论文中的肿瘤体积相对要小。有几方面的原因,其一是我们接种的细胞数量为每只鼠5×10^4而张的论文中为每只鼠1×10^6个细胞用于抗肿瘤
血管生成治疗。我们用的细胞数量为张的二十分之一。其二,我们的治疗组是佐
剂+异种抗原,故对照组是只有佐剂。本文中使用的完全福氏佐剂含有结核杆菌。
已知结核杆菌或佐剂有增强或调节抗肿瘤免疫反应,并抑制肿瘤的生长
(Ravindranath, MH., Int J Cancer. 1998; 75:117-24; Turcotte,R.,Rev
Can Biol. 1977; 36 :253-63; Yoo, YC., Arch Pharm Res. 2002; 25: 522-7;
Nadler, R., Clin Exp Immunol. 2003: 131: 206-16)。这几方面的原因可能
是本文对照组的肿瘤体积较小的原因。实际上,类似本文肿瘤大小也见其他学者
的报道 (Xiang, R., et al. PNAS, 2000; 97: 5492-5497)。】(XYS20060403)

魏于全在回答方舟子的质疑(问题B)时说:【关于您提到的中华肿瘤杂志的图2中“在治疗后该图的实验组从第2个点(第3天?)开始就与对照组出现预期的差异”。这一现象,实际上在我们的论文投稿之前,我核对学生的原始数据时就已经发现这一现象。产生这一现象的真正机理
还不清楚。由于中华肿瘤杂志论文中,我们使用的免疫治疗方案与我们其他论文
的方案是不一样的,请参考我们在中华肿瘤杂志一文的方法学中所述的内容,用
了完全福氏佐剂为佐剂。治疗组是佐剂+异种抗原,故对照组是只有佐剂或只有
异种抗原或生理盐水治疗组等。您知道,完全福氏佐剂含有结核杆菌,已知结核
杆菌或佐剂有增强或调节抗肿瘤免疫反应,并抑制肿瘤的生长(Ravindranath,
MH., Int J Cancer. 1998; 75:117-24; Turcotte,R.,Rev Can Biol. 1977;
36 :253-63; Yoo, YC., Arch Pharm Res. 2002; 25: 522-7; Nadler, R.,
Clin Exp Immunol. 2003: 131: 206-16)。这样我们的治疗组含有两种异种成
分,即异种细胞抗原与结核杆菌(也是一种异种成分),这样两种异种成分在注
射给小鼠后,可能在特异免疫反应出现之前,也激活了一定程度的非特异免疫反
应,产生了抗肿瘤效应。有报道异种成分进入体内可以激活强烈的非特异免疫如
巨噬细胞、gamma/delta T细胞,细胞因子如肿瘤坏死因子、干扰素等(见Yi, S.,
et al. The Journal of Immunology, 2003; 170: 2750-2758; Rossini, A.,
et al. Physiological Reviews, 1999; 79: 99-129; Fox, A., et al. The
Journal of Immunology, 2001; 166: 2133-2140 等)。因此,本文中出现的这
一现象(“在治疗后该图的实验组从第2个点(第3天?)开始就与对照组出现预
期的差异”),在特异免疫出现之前是否这些非特异免疫也产生了较早期抗肿瘤
免疫反应,也是值得进一步研究的问题。】(XYS20060403)

评:魏于全在回答司履生的问题(问题A)时,并不是单纯用佐剂来解释,而是强调了肿瘤细胞接种量(比一般小20倍),来解释对照组的肿瘤为何生长得比别人的(司履生认为的常规情况下)缓慢。接种量小了20倍,又有佐剂的非特异免役刺激作用(司履生所说的一般情况下接种的肿瘤恐怕没有同时使用佐剂),导致了在其论文中对照组的肿瘤生长比(司履生所说的)一般情况下缓慢。

魏于全在回答方舟子的问题(问题B)时,并不是单纯用佐剂来解释,而是强调了“治疗组是佐剂+异种抗原”,来解释为何治疗组的肿瘤(在治疗早期)生长得比对照组的缓慢。魏于全以(佐剂+异种抗原导致的)非特异免疫反应机理来回答了方舟子关于“这是否说明疫苗治疗是立杆见影的,而不需要连魏院士也承认的“初次免疫反应约需一周”?”的问题。非特异免疫反应可以很快发生,不需要等待一周时间。方舟子问“为什么佐剂在治疗组中能够抑制肿瘤的生长,在对照组中就不能呢?”。在这里,方舟子忽略了在该问题中治疗组治疗中异种抗原的存在(治疗组:佐剂+异种抗原;对照组:佐剂)及其作用。佐剂+异种抗原在体内所发挥的非特异性免疫效应,应该大于只有佐剂的情形。方舟子的问题,其实正好提示说明,魏在治疗组中得到的抑制肿瘤生长的结果,是由于加了异种抗原的缘故,是异种抗原在佐剂的基础上发挥了抑制作用。光有佐剂的对照组,佐剂产生的非特异性免疫效应比佐剂+异种抗原所产生的效应小,相对来说,不能抑制对照组中肿瘤的生长。

两篇文章,两个人问两个近似但是不同的问题,容易看花眼,方舟子可能误读了。


桂铭
guimin@gmail.com
2006年4月14日




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