◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇   就魏于全事件给非生物学者扫个盲   作者:xj   瞎聊几句,给非生物学界人士扫盲,也给自己一点背景知识,也知道他们吵 些啥。脑子里现有的,随便侃,待查文献。   好像最早哈佛医学院的一个伙计注意到了这个现象(好多年前了),就是肿 瘤生长需要血管增生,即肿瘤细胞会诱导血管内皮的增生。另外新生的血管对肿 瘤传播也是非常重要。实验发现在肿瘤的内部没有血管的地方肿瘤细胞确实死了。 因此一个很自然的治疗手段就是抑制肿瘤血管的增生,饿死肿瘤。   这是个好主意。但是这说来容易,做起来不容易。一个常用的方法就是打胶 质类的东西堵死血管。但这些对大血管有用(好像肝癌就有这样治疗的),对那 些小血管,就切不了也堵不了。一个肿瘤细胞在某个地方落地生根,它就会分泌 一些细胞因子来诱导血管增生,这里面的机制还不清楚。   因此最好就是直接从细胞生物学的手段上抑制血管生长。哈佛的那个伙计做 了很久,好多年没成果,差点还丢了位置。但是最后还是发现了一些新的东西, 找到了些新的蛋白(其实主要是实验手段上去了)。大家现在都接受他的观点, 开始了大面积的肿瘤血管生长上的研究。   老魏的手法就是用免疫原理来抑制肿瘤内微血管的生长。因为大家都不知道 到底是什么特异的抗原及其抗体能抑制肿瘤细胞诱导的血管生长,所以老魏就做 了个细胞导弹。   老魏的导弹就是一些有生长复制活性的血管内皮细胞(比如人胚胎的脐带上 的血管内皮细胞等)。当然要做一些预处理。   然后老魏把这些细胞接种到老鼠身上(要好多次)。因为这血管内皮细胞对 老鼠来讲是异体细胞,所以老鼠就会产生一些抗体来消灭这些细胞。又因为这些 血管内皮细胞能自我增生的能力,他们可能会表达一些特殊的抗原,所以老魏认 为老鼠会对这些特殊的抗原产生一些特殊的抗体。   接下来的关键就是,如果这些有复制活性的异体血管内皮细胞和由肿瘤引起 的自身的新生血管内皮有共性,特别是如能表达共同的特异抗原,那么老鼠在前 面接种阶段所产生的抗体就能够抑制后来肿瘤导致的血管内皮的生长,从而把肿 瘤饿死。   对老鼠连续接种了几周后,老魏就给那些老鼠皮下植入了一些肿瘤细胞(比 如肝肿瘤细胞等)。一般如果前面接种没有效果的话,这些肿瘤就会在老鼠身上 落地生根,一直把老鼠给整死。   但是如果老魏的假设合理的话,前面接种导致的免疫反应就能够抑制新的肿 瘤生长。   现在老魏的结果就是,前面产生的抗体确实能够抑制肿瘤导致的血管生长 (自然医学:图1),而且结果非常好,达到完全抑制的水平。   后来老魏做了很多工作,比如这些“细胞疫苗”对现存的肿瘤有没有效(图 2)?到底是哪些抗体在起作用(图3,图4)?直观的肿瘤细胞生长抑制(图 5),以及确定抗原大小和蛋白序列等(图7)。总之,表面上看,老魏的工作 是非常有逻辑性,也是对他自己提出的假设给出了个漂亮的结果。   但是呢,最后老魏自己还是没有整明白到底是哪个特异的抗原在起作用。他 比较来比较去,得出这细胞导弹反正是个新主意,是个好主意。:-)   老魏这么说:   These findings may provide a new vaccine strategy for cancer  therapy through the induction of an autoimmune response against the microvessels in solid tumors in a cross-reaction by the immunization with xenogeneic endothelial cells as vaccine. It may be important to explore further the application of xenogeneic cells or single homologous protein between human and other species for cancer therapy.   我觉得他还是太谦虚了。   老司对老魏的这篇自然医学的文章提出了好多问题,大致如下:   1)一个细胞里面含有的异体杂质多了去,如果老鼠对引入的异体细胞有免 疫反应的话,为啥只有几个抗体,而不是一大堆?但是我认为这问题可能太牵强。 人血管内皮细胞和老鼠的血管内皮细胞同源,里面很多蛋白在人类和老鼠身上是 一样的,当然也就没有抗体。但是如果那些有复制活力的异体血管内皮细胞有一 些特异的抗原,那么老鼠当然只对那些特异的抗原起反应。另外不是所有的异体 的东西都能引起免疫反应。   但是呢,老魏的抗体确实太少了,少得让人可疑。   2)老魏用了四种不同肿瘤细胞,但是他们的生长曲线基本上是一模一样 (图2)。这是个问题。毕竟每种肿瘤有自己的复制周期,长得一般快是比较特 殊。   3)在对已经生长的肿瘤,老魏的疫苗接种7天后就有反应。老司认为这太 快了。实验上是准备接种4周,现在第二周开始就有很大的效果。神!   4)后面老司就提出,既然老魏你的实验机制是抑制血管生长,可是在图5 里说要到21天后血管才开始减少,那为啥图2里一周后就开始有效果呢?这不 自相矛盾么。   5)然后老司就说老魏你的抗体实验也是瞎捣。如果老鼠产生的抗体对那些 肿瘤血管生长特异的抗原有用,但为啥又对那些肾血管内皮内的抗原无效呢?那 肾血管内皮可是也有那些抗原呀。   我觉得老司的这些问题问得非常好。   我以一个外行看了魏的文章后,疑惑有三:   1)魏的细胞导弹法非常厉害,抑制肿瘤生长的效果非常好,是治愈和死亡 间的区别。比如在 nature medicine中的图2(对established tumor),两对照 组四十天后基本全死了,20只老鼠剩2只,但治疗组10只就死了2只,有8只 80天后还活着。平均肿瘤直径更是全和无状态,在四十天后是35 vs. 0,非常 厉害。   2)第二是他们注射异体细胞来治疗肿瘤,那么是哪个抗原在起反应?产生 的抗体是什么?在nature medicine的图7里表明了可能抗原。感觉上这非常厉 害,如果能把这些抗原给弄明白,抗体给整出来,肿瘤的治愈有望了。   3)这文章里最有贡献的idea是用异体同源的血管内皮细胞来诱发刺激机体 本身的抗原抗体反应,从而抑制肿瘤诱导的血管增生。这个在治疗学上非常厉害。 是定向导弹的一种,但是呢,这导弹又对所有肿瘤都有效。毕竟肿瘤刺激的血管 生长是和肿瘤类型基本无关的,都是新生血管么。可是为啥没有其他很多课题组 在做类似的实验呢?就老魏一个组独大?   国内这种导弹的idea非常多。前一阵子还看见有人用定向的导弹杀灭乙肝病 毒但又不伤被感染的肝细胞,也是个非常厉害的手段。   这些都是潜在的诺贝尔奖档次的工作,概念上和实验上都是很大的突破。对 所有肿瘤都有效,是一劳永逸性的工作。   老魏如果能熬过这关,转身大概就拿诺贝尔奖去了。 (XYS20060402) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇