◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇ 　　贺福初hepatopoietin的考古研究 　　如洗 　　前些天看了新语丝上方舟子的《谁来处理贺福初？——贺福初事件余波》， 就舟子和白字秀才的争论发表了一点看法《关于贺福初的hepatoietin的两点疑 问》。这里要先做个自我批评，一是把hepatopoietin写成了hepatoietin，二是 由于当时急着要和老婆出门没有仔细研究就凭印象写了"疑问"一文。后来一直惴 惴，这两天有空，通过认真仔细地研究相关文章查阅10年历史，证实自己的"疑 问"一文虽有不严谨的地方，但基本还属正确，同时也得出和舟子一样的结论： 贺福初就是在盗名。在考古研究中，由于涉及的文章序列年代以及人物众多，一 不小心就容易被假象迷惑，所以特别将此考古经历写出，为广大考古爱好者提供 一个资料。 　　用hepatopoietin到genbank中搜索，得到28个结果，经逐个浏览确定最后4 个为该基因的GI号：GI 4325311、GI 4325313、GI 5924292和GI 11559825。贺 福初在1999年3月3日发表了第一个hepatopoietin (HPO1) 部分序列GI 4325311， 几乎同时又发表了hepatopoietin (HPO2)的"完整序列"GI 4325313。该"完整版" 的序列对HPO1的5'端进行了修正。贺福初在申请中国专利时就是用的该完整版序 列，不过当时中文名不叫肝细胞生成素而是叫肝增殖素，在后续的两个关于其生 产工艺和可能应用的专利中改名为肝细胞生成因子（hepatopoietin）（与肝细 胞生长因子仅一字之差，与hepatopoietin A仅差一个字母，难怪舟子当年差点 上当）。该HPO2编码125个氨基酸，为了后面叙事方便这里未经同意擅自改名为 HPO125。然后在1999年9月27日，又发表了一个"更完整版"的hepatotoietin (GI 5924292) ，比HPO125在氨基端多了55个氨基酸，我又擅自取名为HPO180，不过 这次的不是mRNA序列而是基因组序列，说明多出的这55个氨基酸是根据基因组序 列推测出来的。不过做蛋白预测的这个人不够认真，忽略了紧靠着HPO180编码序 列5'端的另一段编码序列，这一段不用计算机单靠肉眼也看出来了。不知道当时 的贺主任扣了他的奖金没有，在这里举报一把，嘿嘿。该疏漏造成的直接后果是 "终结版"序列推迟了一年多直到2000年12月6日才在genbank上发表，GI 1159825。 这个序列也是舟子和白字先生争执的序列。该序列发表时声称是mRNA全长序列， 由于发表的序列只有阅读框，所以我怀疑是后来又从"更完整"版的基因组序列中 发现了漏掉的这一段，补上后用mRNA全序列的名义来发表。"终结版"HPO比"更完 整"版的HPO在氨基端又多了25个氨基酸，一共是205个氨基酸，擅自取名为 HPO205。 　　贺福初实验室虽然从基因组上找到了HPO205，但是他们几乎所有公开发表的 关于hepatopoietin的文章都是关于HPO125的。只有Li Y 2002年发表在Eur J BioChem上的一篇章中提到检测到15KD和23KD两个不同分子量的HPO，这也是该实 验室在国际上发表的第二篇关于hepatopoietin的文章。HPO125的分子量为15KD， HPO205的理论分子量为23.5KD，所以如果该实验本身没有问题的话，那么该23KD 蛋白极有可能就是HPO205。从理论上这是一件非常容易证实的事情，奇怪的是一 直到现在也没有关于这方面的内容发表。这对于贺福初来说这是非常重要的事情， 因为证实了这点，他就可以名正言顺地说HPO是他在国际上第一个发现，而且可 以同该死的ALR（augmenter of liver regenerator）说再见了。 　　可见，就具有确定意义的基因来说，贺福初目前也只认可HPO125。好了， HPO125的基因和蛋白序列同augmenter of liver regenerator（ALR）是一样的。 正如方舟子已经指出的："ALR早在1994年，就由Hagiya等人从大鼠中克隆，其人 的基因，也早在1996年由Giorda等人克隆并表达"，到pubmed上查查就知道了。 不过Hagiya和Giorda等并没有把文章上的序列发表到genbank，而直到1999年1月 29日，才由Giorda等发表了老鼠ALR基因组序列（GI 4096809）。Genebank上所 有关于人ALR的序列都是2001年以后的事情了。虽然当年贺福初在genbank上查不 到人的ALR序列，但是有Giorda的GI 4096809在，应该可以追根溯源到Hagiya和 Giorda的两篇文章，应该就能够知道自己的HPO125其实就是ALR。由于实验进行 的过程由于当时文献检索和查阅困难的问题，可能在最初阶段会误认为自己发现 了新基因，但是在后来随着ALR研究的增多，随着各种ALR基因序列在genbank中 发表，就不应该再对外宣称首次发现了HPO。 　　可见方舟子说贺福初当年初欺世盗名并没有说错，而且贺福初从来只敢欺国 内而不敢欺到国际上。贺福初的"恃无忌惮"只在国内，在国际上确是非常"忌惮" 的。中国的学界成了造假的温床，实在是莫大的悲哀。贺福初在他所有关于 hepatopoietin的国际刊物的文章里都会老老实实地写上HPO的国际公认的名字 ALR，也基本上不敢宣称自己首先发现了HPO（或ALR）。这里说基本，是有个例 外，相信不是贺福初的本意，Yan Wang等在FEBS Lett. 2004 13;572(1-3)的一 篇文章的前言中说"Yang et al. firstly cloned the cDNA of HPO (rhHPO) from human fetal liver lysate encoding 125 amino acids and 15KDa in molecular weight"。这话有两个意思，要么是说贺福初首次发现了HPO，这个新 发现是用胎肝做出来的,然后别人又发现了同样的序列，但叫ALR；要么就是说贺 福初最先从胎肝里找到了和ALR一样的基因，却被自己"最先"叫为HPO。写文章的 这个孩子显然涉世未深，你的师姐师兄大小老板们都不敢随便在国际上开的玩笑， 却让你给开了出来。这不是受人以柄让人抓小辫子么，好在FEBS letter影响不 大，但是也要好好反思接受教训。 　　现在HPO和ALR的序列太多了，不专门研究一下真是不行。事实上，舟子和白 字争执的两个序列（GI　7576255和 GI 11559825）目前还都是停留在序列本身 上的基因和推导出来的蛋白序列。GI 7576255(被白字先生写成了7576256)是德 国Duesseldorf大学于2005年4月5日发表在genbank上的一段基因组序列，推导了 有205个氨基酸的ALR，不是目前广泛研究的只有125个氨基酸的ALR；GI 11559825(被白字先生写成了11559826)也不是贺福初实验室一直在研究并偷偷宣 称首次发现的HPO125。所以白字秀才拿这两个东西的比较来指责方舟子显然用了 伪论据，这里白字要么是学习不够用功要么就是存心不厚道。有个问题要搞明白 的是：贺福初的GI 11559825和德国人的GI 7576255谁的更可信？本人通过认真 的检索和比较，认为应该是贺福初的序列更为可信一些。用贺福初的"终结版"序 列（GI 11559825）到genbank中可以搜到所有具有同源序列的HPO和ALR。在有争 议的几个碱基位置，我大致查对了几个不同实验室来源（如GI 33879548, 来自 NIH mammalian gene collection program team）所发表的基因序列，在这些位 置都和贺福初的GI 11559825完全一致。另外贺福初的"完整序列"GI 4325313是 mRNA序列，在相应位置上同其基因组序列（GI 11559825）也是一致的。相比而 言，德国Duesseldorf大学的GI 7576255 就比较缺乏其它数据的支持。这两个序 列都在16号染色体上，同时通过查对intron发现，所有intron的序列基本都是一 样的，所以这两个基因可能就是同一个基因。所以问题出在德国的序列上，要么 是测序问题要么是样品问题（比如突变等）。贺福初好歹也是院士了，有钱有人 洋枪洋炮的，一些简单问题还是应该能搞正确的。 　　不过虽然这样，并不能给贺福初翻案。不仅不能翻案，在查对同源序列时还 发现了另一个贺福初"很忌惮"地盗名的证据。意外发现一个定义为augmenter of liver regeneration的序列GI 54112431，这是一个mRNA序列，包括了HPO205的 完整阅读框，和终结版序列相比有4个碱基的差别，但只造成2个氨基酸的不同， 可见此ALR就是彼HPO205。这个序列居然是出自贺福初实验室，发表日期为2005 年11月6日。这说明贺福初对自己的HPO实在也没有了信心，关起门来时自家人也 是承认HPO就是ALR的，不过这件事只能让外国知道，在自己国家里在实验室范围 外还是要一口咬定"国际上首次"的。 (XYS20060121) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇