◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys6.com)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇ 　　与饶毅教授商榷：全程参与不等于贡献最大 　　作者：棒棒医生 　　饶毅教授最新公众号文章就三氧化二砷治疗APL白血病发明人之争做了一个 新的解释或回应，总的来说，他仍然坚持张亭栋贡献最大，观点没有丝毫的改变。 　　这个回应没有针对具体人，我之所以还要商榷两句，仅仅是因为我对这段历 史也花费了心力，对大教授明显的固执和偏袒无法视而不见，默不作声，并非自 作多情，以为有资格和饶毅讨论科学史。 　　饶文开篇一句话：“合作过程，有时贡献不容易从外面看清楚，不过，有时 又不难看清楚。” 　　这句话殊为费解。我们研究科学史，当然不可能经历研究本身的内部过程， 只能根据各种记录文献以及当事人的口述回忆来判断贡献。又不容易，又不难， 饶毅为什么要说这种废话呢？想必他并非是为了玩文字游戏，而是想说，由他这 样的人来判断则不难，其他人则不容易吧。这种自信固非我能及也。 　　通篇看来，饶毅力挺张亭栋的理由主要是：发表论文时间最早、持续时间最 长、贡献最大。这“三最”说得无比肯定，可惜的是，饶毅并没有提供有力的证 据，“个人意气”，不肯认错，仿佛是对着镜子自我批评。 　　虽然最早，但是没有开创意义 　　张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云1973年发表的《“癌灵注射液”治疗6例 白血病初步临床观察》被饶毅解读为最早，且推翻前人结论。 　　饶毅的解读是完全错误的。 　　首先这篇文章报告的是癌灵一号治疗6例慢性粒细胞白血病，论文题目简称 为“白血病”，本来就不严谨。而国外1865年，德国医生Lissauer和Valentiner 就开始用Fowler氏液治白血病，直到20世纪初，砷剂治疗白血病甚至成为标准疗 法，被写进威廉.奥斯勒的经典教科书中。1931年，美国康奈尔医学院的Forkner 和Scott医生重启砷剂治疗慢性粒细胞白血病的研究，论文发表在JAMA上，这个 研究比张亭栋的病例报告也要严谨得多。比早是比不过人家的。 　　那么，是否推翻了前人的结论呢？ 　　饶毅所谓的推翻主要是指国外已经否定淘汰了砷剂治疗慢性粒细胞白血病， 因为疗效远远不如马利兰。但张亭栋的报告结果也是一样的（详后），疗效也是 远远不如马利兰，谈何推翻？ 　　饶毅同时举关继仁1958年的文章为例，可是他没有仔细比较两篇文章，或者 说没有读懂两篇文章。 　　关继仁的文章（1958年《白血病（49例临床分析）》）报告了Fowler氏液治 疗慢性白血病10例，氨基甲酸乙脂（urethan）、氮芥、放疗各1例。结果显示， Fowler氏液的疗效最差，白细胞不能降到正常以下；放疗虽只1例，效果最好， 白细胞可恢复正常，脾大也显著缩小。所以，关继仁才否定砷剂治疗慢性白血病 的疗效。这种否定是与其他治疗（放疗）相比较而言的。 　　张亭栋1973年的文章报告的是6例慢性粒细胞白血病，仅仅获得不同程度的 症状改善：发热、出血改善，脾大缩小。更为重要的细胞学改善和关继仁并没有 什么区别，6例中只有1例白细胞降到了10000/mm3以下，全部病例都没有做白血 病疗效评价必做的骨髓细胞学检查。所以，按照最好的可能推测，最多只有1例 获得血液学缓解（HR），其余应判断为无效。HR率仅16.7%，远低于当时的标准 化疗药物马利兰（HR大于80%）。 　　所以说，张亭栋1973年的文章和关继仁1958年的文章实际上是一致的，即砷 剂对慢性粒细胞白血病的疗效极差，远不如放疗和马利兰化疗，没有继续研究的 价值。事实上，张亭栋及哈医大的其他人从1973年后再也没有发表一篇砷剂治疗 慢性粒细胞白血病的文章。 　　所以说，1973年的论文不是最早，没有开创性价值，也没有否定前人的结论， 是饶毅误读而已。 　　1979年，张亭栋、荣福祥《癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白 血病》，这篇是饶毅高度评价的另一篇文章，认为它明确指出了有效成分是三氧 化二砷、治疗最敏感的是APL、有3例单纯用癌灵一号效果显著。 　　这也是误读。 　　指出有效成分是三氧化二砷是不足为奇的，这一点一百年前就知道了。 　　文中虽然明确指出了对早幼粒型（即APL）更敏感，但无法从其数据得到支 持。因为其报告的55例全部诊断为急性粒细胞白血病，并没有明确区分早幼粒型 有多少例，总完全缓解（CR）率只有21.8%，与同时期的急粒白标准化疗DA方案 （CR率大于50%）相比，疗效远远不如，所谓显著疗效，从何而来？ 　　根据文章提供的12例CR病例资料分析，其中仅董某枝的骨髓象符合早幼粒型 （即M3），骨髓以早幼粒细胞为主占72%，原始粒细胞6%；而其他病例要么以原 始粒细胞为主，要么原始和早幼粒细胞混合计算，无法区分M3型。仅有此一例， 1/12而已，如何得出对M3更有效？ 　　而更大的问题在于，如我之前的文章所考证，这篇被饶毅称为ATO治疗APL “里程碑”的文章是剽窃之作。我从淘宝找到了两本实物资料：1979年署名张亭 栋和荣福祥的《癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞白血病》）与哈医一 院中医科、检验科合编的内部资料《癌灵一号注射液与辨证施治治疗急性粒细胞 白血病临床阶段总结》文字重合度高达90%以上。并且，该文在前一年的《黑龙 江省中医学会1978年学术会议资料汇编》里正式发表过，署名是哈医大一院中医 科、检验科。张亭栋剽窃集体成果的铁证可谓如山！饶毅辩解为执笔者是张亭栋， 所以即使是剽窃，他还是“首功”。但问题是，饶毅何以知道执笔者是张亭栋？ 有何证据？难道说，只要张亭栋署了名，就等于他是执笔者？这是怎样的逻辑啊！ 　　虽然全程参与，但是贡献甚微 　　从发表的论文看，张亭栋确实是全程参与了三氧化二砷治疗APL的“研究”。 但全程参与不等于有突出贡献，更不等于有最大的贡献。 　　我在系列文章中详细分析了，哈医大的学者群体从1971年到1995年左右，二 十余年中，从713注射液（即癌灵一号）的发明到最后哈尔滨方案的横空出世， 有重大贡献者均历历有人，张亭栋的贡献甚小，甚至可以忽略。 　　1971年3月，韩太云药师受民间偏方的启示，改良发明了713注射液，是后来 所有成果的起点。在多篇报道里，张亭栋声称他1972年秋受省卫生厅派遣，带领 5人专家组去民间调查后，带回了713注射液并改良的说法系谎言。因为，2009年 最高法对孙鸿德专利权纠纷案的民事裁定书中，法院已经查明，哈医一院早在 1972年1月就开始了“癌灵一号”的生产，不可能1972年秋天才派张亭栋专家小 组去民间调查。此亦可见张亭栋之剽窃别人成果是有惯例的。 　　1972年-1990年，中医科（其他如血液科、儿科等均非主要参与者）学者们 在漫长的探索中发现了：虽然癌灵一号结合化疗治疗APL的血液学CR率不高于单 纯化疗，但在长期存活的病例中，APL病人比较突出。这提示，砷剂可能对APL才 具有卓越疗效。 　　但这仅仅是基于个案的启发，尚没有确凿的数据支持，不能证明ATO治疗APL 的显著疗效。 　　而从张亭栋发表的1986年-1990年间多篇文章看来，哈医中医科并没有清晰 认识到ATO对APL的特殊疗效，因为张亭栋报道的所有病例均是用AOAP（癌灵一号 +化疗）方案，而不是用单纯的癌灵一号；是治疗各种类型的AML，结果显示对 APL（即M3）的疗效并不优于慢粒急变、M6、M5和M1等亚型。 　　由于坚持结合化疗（AOAP方案），张亭栋对ATO治疗APL实际上可能起到了阻 挠作用。（这一点也是哈医中医科相关专家的看法） 　　直到1991年，孙鸿德等回顾总结中医科近20年的病例资料，才真正达成明确 共识，癌灵一号对APL有特殊的疗效。 　　哈医人真正的贡献并不是发现砷剂可以治疗白血病，这一点前人早就发现了； 也不简单是发现砷剂可以治疗APL，而是，发现了大幅提高治疗APL效果的所谓 “哈尔滨方案”。 　　这个方案才是真正原创的里程碑，它被评价为开启了“肿瘤凋亡治疗的新纪 元”。 　　砷剂治疗白血病有一百多年的历史，因为更有效的化疗药物的出现而被淘汰。 哈尔滨方案是与前人“砷剂治疗白血病”不同的原创性发明，它的原创性在于三 点：ATO只对APL有显效、ATO大剂量28天疗法是最佳方案、治疗原理是诱导凋亡。 　　哈尔滨方案最早大约在1983年就有了雏形。1983年，胡晓晨报道过4例单用 癌灵一号治疗AML获得完全缓解的病例，4例AML中有3例是M3，其中一例M3用药32 天后获得CR，另一例M2的29天获得CR。而之前张亭栋等的文章中癌灵一号的用法 是小剂量，疗程动辄百日以上，疗效压根就不及化疗。 　　1991年后，哈尔滨方案已经成型，一直延续到今天，仍然是中外指南中推荐 的最佳证据。 　　1992年开始，哈医一院血液科张鹏团队对ATO治疗APL的方案进行了纯粹现代 医学的研究，完全摒弃了中医辨证等混杂因素。不仅证明了哈尔滨方案对APL的 卓越疗效，还明确了ATO与ATRA之间无交叉耐药，为以后的双诱导方案提供了最 初的证据。同时，通过骨髓细胞学和细胞培养等技术进行了机制的研究，第一次 明确指出ATO治疗APL的机制是诱导分化和诱导凋亡。 　　只要认真研读文献，不带有色眼镜，确实不难得出结论：韩太云、孙鸿德、 胡晓晨、张鹏，才是哈尔滨方案的最大功臣。 　　张亭栋虽然全程“参与”，却涉嫌论文剽窃、发明专利剽窃、阻挠癌灵一号 单用（长期坚持与化疗结合）、编造谎言，他的“贡献”被饶毅教授误读且无限 放大了。 (XYS20220503) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys6.com)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇