◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys.com)(xys10.dxiong.com)◇◇ 　　让儿童先远离中药注射剂 这款中国独创的“神药”将迎来强监管 　　《财经》记者贺涛 　　“下一个是谁？”近来这个疑问悬在医药圈人的心头。 　　从2018年5月29日始，短短半个月中，国家药监局接连四次发布公告，先后 要求柴胡注射液、双黄连注射剂、丹参注射剂、天麻素注射剂等中药注射剂大品 种修订说明书，并针对儿童、新生儿、婴幼儿做出禁用或慎用的要求。 　　“外行人或许很难理解这份公告的分量。”中国中药协会中药保护与创新专 业委员会副主任李林告诉《财经》记者。柴胡注射液是中药注射剂的“鼻祖”， 1939年诞生于八路军简陋的制药厂里。这份公告涉及隶属73家企业的77个柴胡注 射剂批准文号，牵扯面很广。 　　7月3日晚，国家药监局又一锤双响，要求清开灵注射剂和注射用益气复脉 （冻干）修订说明书。 　　密集的出招，透露出中国独创的药品品类——中药注射剂将迎来一场趋严的 监管。 　　除了修订说明书，研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原 则，亦是国家药监局在“2018年重点工作安排”。 　　实际上，在国家药品不良反应监测中心于2001年11月首次发布的《药品不良 反应信息通报》中，就有双黄连注射剂和清开灵注射剂的身影，两者共造成过敏 性休克51例，其中3例死亡。 　　此后17年中，中药注射剂多次登上这一通报，为提示安全隐患。药品监管部 门也多次进行点或面上的治理，力图解决中药注射剂的安全性问题，确有成效。 　　然而，目前的监管思路无法彻底洗清中药注射剂的先天缺陷，在这个已然千 亿元规模的市场中，药企生存、社会就业、部门利益等诸多问题纠葛，导致监管 部门难下重手。此种情形下，尽快让所有儿童远离中药注射剂是应有之举。 　　先天缺陷 　　新晋国家药监局领导上台伊始，就推倒了首张多米诺骨牌——柴胡注射液。 当得知国家药监局要求修订柴胡注射液说明书的消息后，李林为之叫好。 　　要求修订的主要内容为：警示本药品的不良反应包括过敏性休克，应在有抢 救条件的医疗机构使用。 　　将中药和注射给药方式“创新”地结合在一起的中药注射剂，源于缺医少药 的年代，在1965年掀起的大搞中草药的群众运动中，实现了“大跃进”式发展， 到20世纪80年代已有1400多种中药注射剂，形成了现代药物史上空前绝后的奇观。 　　在科普作家、生物学博士方舟子看来，“中药注射剂是一个不中不洋的怪 胎”。它源自中药，但不是吃的，而是注射的，这种用药方式是传统中药没有的， 所以说它不中；静脉注射是现代医学才有的用药方式，因为是要直接注入血液的， 所以对注射剂的质量要求非常高，必须高度纯化，而中药注射剂里却含有大量的 杂质，所以说它不洋。 　　出身问题本不重要。安全、有效和质量可控，是国际药品的基本原则。但用 此原则来对照，会发现中药注射剂存在难以弥补的先天缺陷。 　　作为注射剂，就会绕过具有阻隔、排泄有害物质的人体肠胃屏障，直接把药 打到血液里，具有较高的危险性。能口服就不注射，能肌肉注射就不静脉滴注， 这是国际公认的用药原则。 　　在药物质量控制标准中，注射剂要求最为严格，其成分必须清晰、药品纯净 度高、疗效有充分证据、毒副作用明确，这些中药并不具备。 　　要知道，即使是单味中药，其中的化学成分也是十分复杂的，复方中药注射 剂的药味更多，化学成分更加复杂；更有甚者，有些中药注射剂所使用的药材本 身就有毒性，如参附注射液中需要的附子、乌头。 　　将不明成分的复杂混合物注入血液，“颠覆”了现代医学的基本原则，带来 相当大的用药风险。 　　首要问题就是过敏原。方舟子分析，在中药注射剂大量的杂质里难免会有过 敏原，过敏原如进入血液中会引起过敏反应，所以中药注射剂容易导致过敏，严 重的过敏会导致休克、死亡。 　　国家药品不良反应监测中心数据显示，被中药注射剂夺命的患者大多死于严 重的过敏反应。在本轮多个中药注射剂的说明书修订中，都要求警示该药品的不 良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用。 　　北京中医药大学教授朱文涛认为，由于中药注射剂成分复杂，过敏反应物质 的不确定性及过敏反应种类众多，无法通过预试验减少，因此中药注射剂的不良 反应存在不可预知性。 　　中药注射剂的先天缺陷，还有容易被热原污染。热原是细菌产生的内毒素， 能刺激人体发热，并由此得名。方舟子称，注射剂在生产、储存时要特别注意不 要受到细菌污染，否则热原被注射到血液后，会使病人发高烧，甚至死亡。中药 材的生长、储存环境难免会受到细菌污染，许多中药注射剂的生产工艺没有过硬 的纯化过程，药材里的热原就会进入中药注射剂中。 　　在生产过程中的质量控制同样困难重重。北京医院药剂科原主任药师傅得兴 在接受《首都医药》采访时称，中药注射剂从生产环节开始，就存在颇多不确定 性，从而影响了成品的合格率。 　　北京市曾在1995年至2000年间，检查了250批次的中药注射剂，其中近六分 之一质量不合格。 　　不过，药物的使用需要权衡利弊。尽管存在引起不良反应的较大风险，但并 不意味着中药注射剂就不能用，而是要看有没有必要使用。 　　中药注射剂的疗效因缺乏扎实的临床数据支撑，常被质疑。原国家食药监总 局局长毕井泉曾坦陈，早期批准上市的以中药为原料生产的注射液，安全性、有 效性基础研究薄弱，部分生产企业偷工减料、使用假劣原料、擅自改变生产工艺， 严重影响了药品的安全性、有效性。 　　在方舟子看来，目前还没有发现有哪种疾病只能用中药注射剂来治疗，没必 要使用，却可能冒严重不良反应的风险。 　　中国独创产业 　　一位地方药监系统的资深人士透露，由于过去20多年，我国静脉滴注给药方 式的肆意滥用，导致该小概率事件被无限放大，直至触目惊心。销量巨大、被誉 为“中国神药”的中药注射剂更是首当其冲、成为焦点，为此，很多厂家均配置 了“救火队”，掌握着一定金额的活动经费，一旦自家产品发生严重不良反应， 甚至出现致死病例，都是第一时间赶到出事医院，平息事件、商讨赔偿，最终目 的是控制事态、不被曝光，不要影响销售业绩。所以，被公开曝光的案例寥寥无 几。 　　药企不遗余力的背后是一个千亿元市场。尽管用现代医学原则衡量，中药注 射剂难以称其为药，但在中国，它却成就了药品产业的一个支柱，甚至是有些上 市企业的“当家花旦”。 　　米内网数据显示，2016年中国公立医疗机构终端销售中药注射剂的总规模超 过1048亿元，其中在中国城市公立医院和县级公立医院的市场份额合计超过八成。 　　围绕着中药注射剂，形成了一个庞大的产业链。从采种药材的药农、生产药 物的企业，到经销商、医院、药店等，分处在链条的不同环节上，以此为生。 　　中国已有上市中药注射剂品种约130个，生产企业210多家。大约80%的中药 注射剂品种都获批于1985年之前，按照当时较为宽松的地方标准执行，临床有效 性数据、安全性数据严重不足。 　　2001年12月1日，新修订的《药品管理法》生效后，全面废止地方药品标准， 统一上升为国家标准。但许多已经落后多年的中药注射剂地方标准，几乎是原封 不动地升为国家标准，傅得兴回忆，“这一点令人很费解”。有些中药注射剂稍 好一些，增加了含量测定的标准，但在安全性检查上依然存在重大不足。 　　上述药监人士告诉《财经》记者，当时有中药界专家也强烈反对中药注射剂 上升为国家标准，理由是中医传统都是口服或外用，从来没有静脉滴注。此前地 方标准属于小范围应用，一旦上升到国家层面，就是大面积使用，对中医药传统 影响不好。 　　彼时，国内化学药发展迅猛，很多中药企业奄奄一息，迫切需要找到新的增 长点。看到这样一个救命稻草，中药企业做了很多“工作”，最终，被相关领导 支持、中药注射剂获得批准放行。这个“潘多拉的盒子”一旦被打开，就控制不 住了，大量品种获批上市，直至2008年前后，国家药品审评中心(CDE)才意识到 问题严重性，极少再批准此类注射剂。但这又导致已获批品种往往成为独家，由 于垄断市场，年销售额可以轻松达到惊人的10亿-30亿元，其中暴利程度更是难 以表述，公司上市犹如探囊取物、不在话下。 　　中国中医科学院基础理论研究所研究员周超凡亦曾指出，中药注射剂的应用 历史较短，有些不该研制、不该生产、不该销售、不该进入的药品，历经公关处 理，都被批准生产了。 　　相较于常规剂型的药品，中药注射剂的价格高出2倍至3倍，高回报率促使药 企争相上马中药注射液生产线。周超凡认为，药企、医生、医院都能从中受益， 这为中药注射液的推广、使用开了绿灯。 　　然而，中药注射剂的“后遗症”很快显现，不良反应事件时有发生，其安全 性开始受到各界的关注与质疑。2006年爆发“鱼腥草注射剂事件”，国家药品不 良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488 例，严重药品不良反应 258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。中药注射剂安全问题受到前 所未有的关注。 　　米内网数据显示，2016年中国公立医疗机构终端中药注射剂排名前十的产品， 合计销售额超过493亿元，销售额超过40亿元的产品有7个。 　　以上榜产品丹红注射液为例，2017年的销售收入约为43.81亿元，占步长制 药（603858.SH）营业收入比例的31.60%；丹红注射液的净利润为7.80亿元，占 步长制药净利润的47.62%，是绝对主力产品。 　　Wind数据显示，丹红注射液在2012年－2015年间，毛利率分别为94.38%、 95.04%、95.12%、94.53%，长期保持高位，无愧于步长制药的“利润之王”。 　　其他拥有中药注射剂的上市公司，主营产品毛利率也都不低。如红日药业 （300026.SZ）的血必净注射液，2017年，毛利率高达91.27%。 　　然而，不良反应总是悬在中药注射剂头上的一把达摩克利斯剑。截至目前， 国家药品不良反应监测中心已发布76期药品不良反应信息通报，共涉及药品76个， 其中有17个中药注射剂产品，占比22%。 　　在中药注射剂的使用上还有一个尴尬现象：就是大量使用中药注射剂的多是 西医，中医反倒很少给病人用。 　　禁用还是慎用？ 　　10岁的安安（化名）在发热、头痛、咳嗽三天后，到儿科门诊治疗，经检查 诊断为上呼吸道感染，医生给予清开灵注射液25毫升加10%葡萄糖注射液250毫升 静脉滴注。 　　谁知药液刚输入约五分之一，患儿开始胸闷不适，继而呼吸急促、烦躁、惊 叫，咳出大量粉红色泡沫样痰，心率骤降至40次/分，口唇发绀，脉搏消失。被 诊断为过敏性休克。院方立即停用清开灵，开始抢救，然病情未见好转，相继出 现昏迷和呼吸衰竭死亡。 　　这是《药品不良反应信息通报》在2001年首次记载的儿童因使用中药注射剂 导致死亡的病例。 　　由于儿童脏器发育尚未完全，对药物更为敏感，耐受性较差，这一群体在使 用中药注射剂后，发生不良反应的风险高于成人。如华西中国循证医学中心一份 关于柴胡注射液的系统评价中，收录了10例因使用柴胡注射液导致的死亡病例， 其中6例是儿童。 　　对于国家药监局修订多个中药注射剂说明书的举措，医药圈多发赞誉之声。 　　但也有不同意见认为，此举做得不够彻底，仅区分了儿童、新生儿、婴幼儿 不同群体，限制措施也分为禁用和慎用两种。李林就建议，应该好事做到底， “一刀切”将所有中药注射剂都对儿童禁用，即把最容易发生用药不良反应的人 群先剥离出来，降低用药风险。 　　此外，研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原则，已被列 入国家药监局2018年重点工作安排。这可能是对行业影响更为深远的变革。早在 2009年曾经启动过一轮中药注射剂安全性再评价工作，现在旧事重提，显然当初 设定的目标未能很好达成。 　　原国家食药监总局副局长吴浈曾称，“中药注射剂不仅要评价安全性，还要 评价有效性，有效性是药品的根本属性，如果没有效这个药品就没有价值。” 　　中药注射剂的安全性再评价难度相当大。中药注射剂品种多、成分杂，生产 工艺也不一样，制定再评价标准本身就是一项浩大的工程。而且，对生产和质量 控制环节的风险排查还好说，但是涉及中药注射剂的致敏原、有效成分等未明确 的核心研究内容，目前几乎没有解决方案。 　　自在4月28日最早被国家药监局要求修改说明的参麦注射液，至今已有7个中 药注射剂品种遭遇“限用令”，涉及多家上市公司，包括大理药业 （603963.SH）、神威药业（02877.HK）、上海医药（601607.SH）、华润三九 （000999.SZ）、云南白药（000538.SZ）、亚宝药业（600351.SH）、华润双鹤 （600062.SH）、中恒集团（600252.SH）等。 　　如果不经任何铺垫和缓冲，就将中药注射剂的监管一严到底，整个产业链都 可能断掉，从而引发一系列社会问题。因此，再评价只能是渐进式的。 　　“只有通过尽可能地少用，才能将（中药注射剂）临床不良反应降至各方可 接受的范围内。”上述药监人士对《财经》记者说，这也许是唯一之路，因为没 有哪位领导敢于一刀切撤销全部文号。 　　限用思路，在2017年也被医保部门采用，其初衷是医保控费。2017年2月27 日，人社部公布了新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》， 入选中药注射剂49个，其中39个受到不同程度限制，占比高达80%；在受限品种 中，有26个限二级以上医疗机构使用，意味着基层医院使用将不予以医保报销。 　　药智网有个“神药”数据库，收录了全国各省市限制用药、辅助用药目录。 2018年以来，新增2112条限用信息。其中，入围前30名的药品全部为注射剂。丹 红注射剂居首，2015年至今被重点监管频次高达26次，涉及11个省市及地方医疗 机构。 　　限用的效果已然显现，步长制药2017年报显示，两种丹红注射液剂型(分别 为10ml/支、20ml/支)生产量分别同比下降11.35%、11.33%，销售量下降幅度分 别为1.66%、1.35%；红日药业的血必净注射液，2017年销售收入为6.84亿元，同 比下降39.13%；中药注射剂占公司营收半壁江山的神威药业，注射剂产品销售额 同比减少11.5%。 　　限用是对中药注射剂巨大存量市场的控制，随着用量的下滑，中药注射剂市 场出现萎缩几成定局。 　　与此同时，中药注射剂的申报口子也大幅收紧。监管部门的总体思路是：严 格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上 市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的， 不批准静脉注射制剂上市。 　　限用、再评价、严格审批，三大举措合力补漏中药注射剂的顽疾。这是一剂 “慢药”，像注射剂再评价工作力争用五年至十年左右时间基本完成。但作为消 费者，则可以理性选择，用脚投票。 　　（本文首刊于2018年7月9日出版的《财经》杂志） (XYS20180719) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys.com)(xys10.dxiong.com)◇◇