【新语丝电子文库(www.xys.org)(www.xys2.org)】 ———————————————— 从药理学观点看核酸类药物,兼谈其它 Biomed 在药理学中,药物的定义是:用于诊断,治疗和预防疾病的化学物质。 这个定义概括了对药物的用途与属性的一般性描述。诊断的药物如用于 心脑血管造影的造影剂,预防类药物如用于免疫接种的疫苗类象结核菌 疫苗,乙肝或甲肝疫苗等。治疗性药物是最常见的一大群类,普通社会 大众对药物的认识基本上是停留在这一层面上。 近几十年的药理发展还逐步在明确另一点,即药物是理化特性,化学结 构明确的化学分子单体。由于历史的原因,我个人的理解一是由于中医 药在我们的文化中的重要位置,二是本世纪初中国与世界现代工业发展 的脱节以及建国后西方对中国的全面封锁,使中国长期以来不得不对中 医药投入过深。象中药汤剂,从药理治疗学观点看,有不少都是有效 的。如果它的效果远远比同类西药好,我们当然可以原封不动地生产试 用它,但大部分疗效不如西药。根据我自己的体会,面对大部分中药不 是化学结构明确的分子单体这一事实,大部分药理和药学研究人员都曾 有深深的苦恼和无能为力之感,而最终对之趣味索然。 药物是化学结构明确的化学分子单体,是现代西方医药发展的一个重要 概念,理解这一点至关重要。现在我国的国家一二类新药就明确要求这 一点。长期以来中国药理界流传一个半药的说法,即中国发现并得到世 界承认的药物只有一个抗疟疾的青蒿素,半个杀精子的棉酚。后者由于 副作用较大而不能进入临床,但国际上还是给予很大的重视。象砒霜, 学名三氧化二砷,由于近年中国科学家发现它可以治疗白血病,论文发 表在SCIENCE,引起很大的轰动。但据我的印象(not make sure),国内 早在八十年代就有文献报道进行不同程度的临床试验治疗。国际上对象棉 酚和砒霜这样的剧毒物质有如此高的兴趣,是因为它们是化学单体。即 便它们由于不良反应严重而不能用于临床,但也提供了研究开发新药的 极为有用的资料。须知现代药物研究的重要原理是,药物的结构与效应 密切相关,称之为药物构效关系。棉酚和砒霜毒性大,可以根据它们的 结构为线索来发展新药。如计算机药物自动筛选。 现代分子生物学研究揭示人类某些疾病的发病机制,在于某些参与重要 代谢的蛋白质1. 结构异常,2. (产量)表达过高或过低。人们当然可以 直接给予异常的蛋白质去纠正这些疾病。但是有很多限制,如体外生产 这些蛋白并达到药物质量控制标准并非易事,体外生产的蛋白质并不完 全具有体内的生物学活性,蛋白质给药的困难,如果是由于蛋白质生产 过多如何解决?还有靶向治疗问题,等等。自然人们考虑变通的方法。 蛋白质是由基因编码并以基因为模板产生的,可以将编码生产致病蛋白 质的基因导入体内,让它们去增加或抑制致病蛋白的合成?经过大量的 基础研究,目前人们已选择一些疾病完成或正在进行临床试验。问题不 少,但前景乐观。 这与核酸类药物有什么关系?我们讲核酸类药物,绝对是指一个特定的 化学结构明确的,至少是一级结构如核苷酸序列明确的特定基因片段, 而不是所有的基因的混合物。这个基因片段称为目的基因。将之导入体 内的需要载体,目前有两种,一类是脂质体,一类是分子生物学研究中 广泛使用的基因载体如经过改造的病毒DNA载体。 用于基因治疗的目的 基因与载体基因,按照目前的理解,无论是研究论文还是向美国国家药 物食品管理局(FDA)呈报的申报材料,一般还没有将这一套系统之明确 称为基因药物。它更象一种新的治疗系统。但基本上FDA无疑是以新药 审批标准处理这类申请的。 人们所说的核酸药物,在目前基本上是指反义寡聚核苷酸。一个反义核 苷酸分子通常含有20个左右的核苷酸。实际上它是与体内特定的异常基 因互补的一小段核苷酸序列,由于互补性,它可以与致病基因特异结合, 并阻断特定致病基因的功能,主要是影响基因的转录和/或翻译,抑制该 基因编码的蛋白质蛋白质的过度表达。例如,研究认为一些恶性肿瘤组织 中某一特定基因过度表达,产生过多的蛋白,而抑制该蛋白可抑制肿瘤 生长。一小段反义核苷酸即可能明显抑制该异常基因的表达。这样一个 约20个核苷酸的分子,在化学结构,理化性质,及其在体内的效应动力 学,代谢动力学,与常规药物不无本质的不同,基本遵守药物效应动力 学与药物代谢动力学的一般规律。所谓的核酸药物,主要是指这一类反 义核苷酸药物。网上有人说ATP也是核苷酸药物,严格按化学分类可以 说是,但从效应上看完全不是一回事。象5-氟尿嘧啶(5-FU),一个三十 年前(?)的抗癌药,是一个嘧啶核苷酸的类似物。作用机理是被机体摄 入,并掺入新合成的DNA中,影响DNA的复制等功能。从概念上,我一点 也不认为它是基因药物。影响基因功能的化学物质很多,我们说它们的 作用原理与基因有关,并不等于它们是基因药物。 用于基因治疗的特定的基因与多聚核苷酸片段,其序列等一级结构是十 分明确的。反义核苷酸还是单链的。试图服用所有基因片段的混合物--- 所谓的基因营养产品---来补充核酸的想法是愚不可及的。人体从没有 核酸缺乏症,也不能从胃肠道吸收核酸。我倒认为杨焕明教授说得十分 贴切,吃基因营养品与吃米粉无任何区别。生动形象啊。这与国人吃什 么补什么的落后观念有关。其实国人现在关于进补的认识是极为荒唐可 笑的。甚至还吃胎盘,我在医院妇产科实习的时候就知道。现在逮什么 吃什么,完全一世纪末找不着北的情绪。就是没有媒体好好提倡认真讲 解什么是正常合理的日常饮食,讲讲大豆里含有多少蛋白,讲讲日常饮 食该搭配多少玉米。呵呵,车远了。 象反义核苷酸药物这一名称,就远比基因药物听起来合理。你打开专业 书刊看,国际科学界也基本是这样称呼的。作为一个药理专业研究人员, 多年来并一直从事分子生物学与基因治疗研究,对常规药物及基因类药 物的研究进展是十分关注的。我认为国内各种媒体大肆宣扬核酸药物, 一开始就是文理不通,主要在于炒“基因”二字,求新求奇,故作惊人 之举,语不惊人死不休。 多年来我未见到那些国内我认为有名的药理学家,生化或分子生物学家 能在媒体上表达过它们的意见和见解,我知道他们不能。面对国内媒体 环境,即便是博士,教授,院士,也与普通民众一样是弱势群体。基本 上,是媒体在自作聪明的满怀激情大放唱。我们的媒体认为它们完全有 能力来为公众筛选,界定,解释科学。当它们认为力有不逮的时候,总 是去寻找与它们观点最接近的专家。这些专家通常是各种社会活动的, 但可不是学术活动和实验室里的---活跃分子。 什么时候,国内的媒体记者,编辑从业人员有大量理工科的出身的,就 是这一现象改观之时。各位网友如不能做媒体从业人员,也完全可以写 短文介绍普及你学科内的现状和进展。 革命尚未成功,同志须加努力。 Biomed 2001.3.17 核酸药物主要应为核甘酸类化合物(如你所说,系化学分子单体,如ATP, 双脱氧核甘等),而非核酸。反义核酸的药效则有待进一步研究,另外通 常疗效限于局部注射,而非口服(会被降解)。除了反义核酸,基因治疗 (gene therapy)也是很有前途的核酸疗法。不过这些方面,临床成功的 例子还很少。现在的药物多为化学类药物(如阿斯匹林)和少数蛋白质/多 肽类(如胰岛素)。 (yuelushan) 核酸吃下去后降解为核苷酸、核苷,再降解为碱基和糖。糖本来是有营 养价值的,所以可以说吃核酸和吃糖(米粉主要也是多糖)差不多。但 是,按珍奥核酸的定量,每天吃一克的核酸,产生的糖远少于一克。不 到一克的糖有什么营养价值?完全可以忽略不计。 所以说,杨焕明的“核酸-米粉”比喻也不能说不对,问题是他没有把 数量关系说清,容易产生误解,让人家以为吃一粒核酸胶囊就跟吃一碗 米粉差不多(有人不是说了嘛,相当于几块钱的米粉却卖几百块钱)-- 其实是跟吃几粒米差不多。 (方舟子) 小知识:核苷酸衍生物与核酸药物 核苷酸类似物,又称核苷或核苷酸衍生物,在药物化学分类上分 为嘧啶或嘌呤两类衍生物。但由于这些不同衍生物之间的药理作 用相差甚远,药理学并不这样分类,而是根据它们的药理效应分 类。 例如,5-氟尿嘧啶,简称5-FU,可掺入DNA,具有抗恶性肿瘤作 用,临床上多用于治疗消化道恶性肿瘤。因此将之归为“抗恶性 肿瘤药”大类。第二个例子是氨甲碟呤,药物化学属性为嘌呤衍 生物。它具有增加尿液排泄作用,如可用于治疗心脏功能衰竭或 肝腹水病人用于钠水滁流引起的浮肿症状,药理上将之归为利尿 药一类。第三个例子是三磷酸腺苷,又称ATP。搞分子生物学的 人无人不知。它与CTP,GTP,TTP的脱氧形式,构成所有DNA的 四种密码子。可以说,任何基因,包括DNA和RNA,绝对不能离了 ATP。但在药理上,ATP的药理作用与核酸功能无任何相关性,它 属于促进能量代谢类药物。ATP分子含三个高能磷酸键。在离体 培养细胞以及体内均已证实机体的能量储存在ATP分子的高能磷 酸键中。 ATP这个药物值得一谈,有助于各位理解药物发现和药物作用的 复杂性。 六七十年代上市的ATP在当时的欧美可是风光极了,猜想盛况可 比伟哥。你想想,有了它,每天吃几片,从理论上它将提供机 体所需的所有能量。你吃的啥?能量物质,高能物质!人类 似乎可以不吃饭只吃ATP就行啦。但很快,临床应用将此美梦无 情地打得粉碎。它进入细胞内并不会象内源性ATP那样被机体的 能量代谢系统利用,释放能量。现在仍用于急性心肌梗死的补充 能量。我本人曾用ATP给心律失常的病人,忘了是哪一型,只记 得还真有效。成为药理专业人员之后,在教书时讲到ATP这个药 物,总要把它拉出来示众。作为药物的ATP与体内的ATP在化学上 并无任何不同,但进入细胞后为何不能融入细胞的能量代谢系统, 象内源性ATP那样释放能量呢?显然,细胞内独特的能量代谢系 统是理会或不愿接纳这一往来的家伙。可以想见,药物作用机理 是与机体细胞内各种复杂的生物化学子系统密切相关的。离开机 体的复杂环境谈药物作用,难免出现问题。 说到这儿,我不得不说,我至今对此还是很困惑的。所幸的是我 请教过的国内外各学科专家基本上是与我一样的不解。 作为化学分类上的核苷酸衍生物类,与现在的所说的核酸药物可 是不同概念,可以说相差很大,不是一回事。你可以作出自己的 判断。 从陆长德举的例子看,把ATP当作基因药物或核酸药物。基本上 可以认为是想当然耳。 (Biomed) ———————————————— 【新语丝电子文库(www.xys.org)(www.xys2.org)】