中药注射剂不良反应的警示
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[ 录入者:tegong8 | 时间:2008-07-31 03:29:22 | 作者:周超凡 | 来源: | 浏览:279次 ]
摘要 中药注射剂疗效显著，但药品不良反应（ADR）发生率较高，症状较严重，应引起注意。在查阅文献，总结其ADR类型和发生原因得到警示的基础上，提出防范措施及今后如何更好地发展中药注射剂的参考意见。
关键词 中药注射剂；ADR；防范
注射剂是当代最重要的、最常用的剂型之一，它在抢救危急重症中的独特作用，为其他剂型望尘莫及。中药注射剂是在中医药制剂基础上发展起来的新剂型，具有注射剂所共同的优点，又于一定程度保留了中医药的特色，在医疗实践中发挥了巨大的作用。但随着中药注射剂越来越广泛的应用，被发现的药品不良反应（ADR）也越来越引起人们的关注。
从现今ADR的定义看，世界上不存在没有不良反应的药品,中药既是药品，必然也不例外。中药ADR比例最高、程度最严重的剂型是注射剂，在实现中药现代化的今天，应当从中药注射剂的ADR中得到什么警示，很值得注意。
1 中药注射剂ADR概况
1.1 发展概况
最先用于临床的中药注射剂是柴胡注射液，其时间大约在20世纪30、40年代，当时红军的一个药厂每月可生产约10万盒柴胡注射液。新中国成立后，政府、卫生部门十分重视中药注射剂的生产和研发。经鉴定批准，1954年柴胡注射液在武汉制药厂投产，成为我国工业化生产的第一个中药注射剂品种。60年代初研制出“抗601注射液”等20多个注射剂品种，有的已批量生产；70年代中药注射剂进入了空前大发展时期，不仅科研、教学、生产单位进行研制，很多城乡医疗单位也投入研制工作。据统计，此期间经临床试用，有资料报道的品种达700多个，《中国药典》1977年版（一部）竟破例收载了23种中药注射剂；到了 80年代，品种多达1400种左右；目前，我国批准生产的中药注射剂约100种，其中《中国药典》2000年版（一部）收载2种，《部颁标准》1～20册收载70种，其余为历年批准生产的中药新药，生产中药注射剂的企业近400家。在如此众多的中药注射剂中，不乏临床急需、疗效显著的品种，双黄连注射剂、清开灵注射液、脉络宁注射液、康莱特注射液、等等，都是用量很大、社会效益、经济效益很高的品种。
当现在，中药注射剂的研发手段、生产设备、生产工艺、质量标准和质量控制手段，都有很大提高。
1.2 临床报道概况
通过中药注射剂的大量临床试用，尽管取得不少显著疗效，却因出现这样那样的不良反应日益引起广泛关注！近10多年来，其ADR报道不断增加，如 1960～1993年国内期刊的780篇文献共报道3009例中药ADR，其中注射剂引起的仅占6.3%，而1994～2002年9年间，国内主要医药期刊的193篇文献，就报道355例中药注射剂ADR[1]；甚至有报道142例中药ADR中注射剂ADR占76.76%[2]。中药注射剂ADR的内容涉及方方面面。
1.2.1 ADR 反应类型 中药注射剂的功能主治涉及面宽,处方组成以复方居多,即便单方成分也很复杂,何况单体成分也有多方面的生物活性。因此, 中药注射剂ADR累及多器官、多组织、多系统,。皮肤及附件损害44.04%、发热20.73%、过敏性休克9.84%、心血管系统损害9.33%、神经系统损害6.94%、 胃肠系统损害5.18%、用药局部3.63%、泌尿系统损害0.52%[3]。以双黄连注射剂ADR 220例的主要类型为例，发生率依次为过敏反应2.24%，胃肠道反应1.51%，发热0.64%；心脑血管反应0.43%，胸闷心悸0.32%等等 [4]； 双黄连引起的ADR多达36种，严重的有心跳骤停、喉头水肿、高热惊厥、过敏性休克等[5]。总的说来, 中药注射剂ADR以过敏反应和发热反应为多见。
1.2.2 ADR发生率 142例中药ADR中注射剂ADR占76.76%[2]。个别品种的ADR发生率，以双黄连注射剂为例：北京、江苏等6省市16家三级医院 2001～2002年双黄连注射剂不良反应病历3 746例，其中用药期间出现ADR 5%；其353份不良事件报告发生率为8.06%；经因果关系评价，等级在“可能”以上的有204例，ADR的报告发生率为4.66%[4]。以穿琥宁注射液为例:报道,在应用穿琥宁注射液的74例成人患者中4例患者出现血小板极度减少, 发生率5.4%[6]；在1 500余例患儿中, 发生率仅为0.4%[7] ；治小儿咳喘146例,出现泄泻32例,占全部治疗患儿的21.9%[8]；治疗上呼吸道感染,发热反应发生率0.9%（10/1 108）[9]。应用穿琥宁注射液患儿中, 总ADR发生率为1.6%（7/434）,其中寒战发生率为0.5%（2/434）[10] 。清开灵注射液ADR发生率:注射液的200例患者,有不同程度ADR者55例, 占全部治疗患者的27.5%[11];灵注射液的200例患者, 有不同程度ADR者115例, 占全部治疗患者的23.0%[12]。119例中药注射剂ADR中静脉注射114例，占95.80%[13]可见, 中药注射剂ADR发生率变动范围较大，且静脉注射ADR发生率高。
1.2.3 ADR发生时间 中药注射剂ADR发生时间变动范围也较大。在穿琥宁导致ADR的116例中:过敏性休克28例,皮肤占ADR病例24.1%,休克均发生于首次用药 2～4min;类过敏性休克样反应11例, 占ADR病例9.5%,均发生于首次静滴穿琥宁3～4min; 皮肤过敏反应14例, 占ADR病例12.1%,均发生于首次用药3～60min;发热反应20例, 占ADR病例17.2%,均发生于首次用药,多在静滴时或静滴完毕后40min内发生; 发生时间最快的是神经精神症状,3例均发生于首次静滴用药过程中[14]。以清开灵注射液为例, 出现ADR的115例中,输液几十分钟后，或在输液完后即出现不良反应81例，占ADR病例70.4%,输液完几天后出现不良反应34例，占ADR病例 29.6%[12]；出现ADR时间53.7%在输液开始的1h内，过敏性休克、喉头水肿和惊厥等严重的ADR都出现在滴注开始的30min 内[15]。以复方丹参注射液为例：ADR多在5min～5h出现 ， 100例中2h内发生的占82%[16] ；6例滴注复方丹参注射液，几秒至1min左右，患者感觉输液针头周围剧烈疼痛，继而出现红肿[17]。以葛根素注射液为例：发生过敏性休克时间约 1min[18] ；滴注致发热，出现在连续给药第5～10天者10例，第11～20天者52例，第20天以上者2例。每次发热在输液即将完毕或完毕后7 h内[19] 。
1.2.4 引起ADR的药品 引起中药注射剂ADR的品种很多，国内的医药期刊每年都有大量报道。32个中药注射剂ADR达302例次[20]，说明中药注射剂ADR具有多发和普遍性特点 。中药注射剂ADR的品种名称恕不一一列举。
1.2.5 ADR与合并用药的关系 中药注射剂多于危急重症，经常和其他药物合并使用，而多药合用往往导致ADR发生率上升。100例中药注射剂ADR，其中合并用药占55%[21]。使用双黄连注射剂的9027个病例中，无合并用药的仅45例（占1.03%）绝大多数合并用药，其中合并用药数不多于5种占58%，合并用药数在6～10种占 32%，合并用药数超过20种占1%[4]。报道，多种药物并用ADR发生率为：2～5种占4%， 6～10种 占10%，11～15种占28%[22]。含有复方丹参注射液的（5%GS+复方丹参注射液）397张处方中，单用复方丹参注射液的处方89张，仅占22.4%，77.6%为复方丹参注射液于不同药物合并使用，其中不乏存在配伍禁忌。如复方丹参注射液配伍低分子右旋糖酐的处方76张，占复方丹参注射液处方的19.1%；其中复方丹参注射液与低分子右旋糖酐同瓶静滴的为67 张，占复方丹参注射液处方的16.9%，占配伍低分子右旋糖酐的处方的88.2%。然而，复方丹参注射液配伍低分子右旋糖酐的ADR发生率高，其过敏性休克危害很大[23]。100例中单一用药ADR占45%，合并用药占55%[21]。
1.2.6 ADR对疾病本身的影响 通常中药注射剂ADR对疾病本身的影响不大。双黄连注射剂ADR 204例对疾病本身的影响，其中不明显180例（占88.24%），病程延长13例（占6.37%），病情加重6例（占2.94%），死亡5例（占 2.45%）[4]。
1.2.7 ADR与既往ADR史的关系 中药注射剂不良反应302例中，既往有家族或个人过敏史者23例，占7.62%[19]。
1.2.8 ADR预后 中药注射剂引起的ADR，绝大多数都能治愈。双黄连注射剂ADR 204例对结局的影响，其中治愈161例（占78.92%），好转38例（占18.63%），死亡5例（占2.45%）[4]。
1.2.9 中药注射剂ADR在中药ADR中的比重 142例中药ADR中注射剂ADR占76.76%[2]。中成药ADR 167例中，注射剂ADR 100例，占59.88%[20]。102张中药ADR报告表中注射剂引起的99例，占97.1%。其中静脉用药的ADR为非静脉用药的9.2倍 [24]。所以，凡是能口服用药的不注射，能肌肉注射用药的不静脉用药。
1.2.10 ADR与 其他因素的关系 ADR一般与季节、性别和原发病关系不明显；与年龄、用药次数、用药剂量等有一定关系。
2 中药注射剂ADR原因分析
2.1 成分太复杂、处方不合理
有的中药注射剂组成药物多达7～8种，成分太复杂，难免存在有害物质，甚至处方不合理，其有效成分也是有害成分。如：牛黄、水牛角，其蛋白质等大分子极可能成为抗原或半抗原而引起过敏反应；金银花，其有效成分绿原酸是高致敏物质；丹参，所含的丹参酮能引起过敏反应。
22 药品质量不合格
药品质量不合格引起的不良后果也不属于ADR范畴，由于中药注射剂的质量标准尚难得到严格、有效的控制，或未经仔细检查误用不合格药品引起不良后果。
2.3 患者个人的因素
2.3.1 年老体弱 年老体弱、心肺功能差、抵抗力差，应用中药注射剂容易出现ADR。
2.3.2 多病缠身 同时患有多种疾病，必然使用多种药物，合并用药使ADR发生率大大增加。
2.3.3 过敏因素 ADR患者往往有家族或个人过敏史者。193例中药注射制剂ADR中25例（占12.93%）患者有过敏史或家族药物ADR史[3]。78例中16例（占20.51%）注明既往有药物或食物过敏史[25]。
2.4 用药不当
根据现在ADR的定义，用药不当引起的不良后果不属于ADR范畴，但人们仍习惯将它归于ADR，为尽可能杜绝药品引起的伤害，仍将它归入引起ADR的原因之一。
2.4.1 证候不对 辨证施治是中医治病的精华所在，中药注射剂绝大部分为西医使用，按照我国医学院校的课程设置，西医院校的医学生在读期间学半年中医课程，日后便有开中药方的资格。但仅半年的理论学习很难理解中医的证候含义，更难掌握辨证施治的技巧，使用中药注射剂往往不是辨证施治而是“辨病施治”。因此，不辨证施治成为用药错误最突出的表现。例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热。
2.4.2 合并用药 如前所述，多药合用往往导致ADR发生率上升，是产生ADR的重要原因之一。这是因为合并用药可因化学成分、pH值等变化使微粒数增加，微粒进入血管后，引起局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，产生微血管阻塞、发炎反应、抗原性反应等ADR。穿琥宁加入到常用输液中微粒数显著增加[22]。在输液中每增加一种药物，微粒数就显著增加，这也是引起发热、过敏的原因[26] 。
2.4.3 反复用药 药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而起变态反应，致过敏或过敏性休克。反复用药数量多、时间长，发生ADR的机会就增加。
2.4.4 超过剂量 超剂量用药引起的不良后果也不属于ADR范畴，但盲目靠加大剂量增强疗效，以为中药作用缓和，中药注射剂剂量小，大胆增加用量引起不良后果时有发生。
2.4.5 药品质量不合格 药品质量不合格引起的不良后果也不属于ADR范畴，由于中药注射剂的质量标准尚难得到严格、有效的控制，或未经仔细检查误用不合格药品引起不良后果。
3 中药注射剂ADR的防范
3.1 严格掌握适应证
应用清开灵注射液的200例患者,有不同程度ADR者55例, 并观察到该55例患者均有不同程度的表证[11]。清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，导致一系列ADR。故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液。又如双黄连药性寒凉受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴，也属错用。中医治病非常讲究辨证施治，中药注射剂毕竟还是中药，应该在中医药理论指导下应用，必要时应请中医会诊。
3.2 优选处方
可能是受中医复方用药的影响，目前的中药注射剂多属复方制剂，有的组成药物多达7～8种，药味太多、成分太复杂、药理作用广泛，无形中给注射剂的制备带来难以克服的困难。有的组成药物不适合制成注射剂，如：牛黄、水牛角，其蛋白质等大分子极可能成为抗原或半抗原而引起过敏反应；金银花，其有效成分绿原酸是高致敏物质；丹参，所含的丹参酮能引起过敏反应。所以，应该在处方上下大工夫，为研制、生产安全有效的中药注射剂打好基础。
3.3 严格按说明书使用
即使符合适应证范围，也应该严格按说明书规定的给药途径和应用人群使用。因为说明书记录了经试验验证的用药人群、用法用量及适应证，具有法律效力。任何超出说明书规定的用药都有潜在的危险。双黄连注射剂，不论其注射液、滴注液、粉针剂、注射用双黄连，其主要用法是静脉注射或静脉滴注，临床上常有用于外敷、超声雾化、理疗等用法不宜提倡。由于种种原因，各国的药品上市前临床研究一般不纳入老人和儿童这些特殊人群。因此，说明书上通常没有关于老人和儿童的资料。一些药品，双黄连注射剂，其使用人群中未成年人和老人占七成左右，应当特别慎重。
3.4 规范药品说明书的撰写
中药注射剂说明书内容简单、概念模糊、项目不全是突出的问题。例如：很少提到ADR或仅轻描淡写；只用中药材名称或化学成分的有效部位或单体成分标示主要成分是很不够的，因为中药材是天然产品，内在质量很难保持稳定，中药注射剂的原料，不论单味药或多味药，所含化学成分都很复杂，由于制备工艺不同，所含化学成分差别很大，近半数中药注射剂用有效部位或单体成分标示，它们来自某药材？有否其他有效成分？都不清楚；有否配伍禁忌？有否不适宜人群？往往缺项等。这些都应该改进。
3.5 加强用药监护
123例清开灵注射液不良反应停药后内能自行恢复的仅占7.3%，而92.7%均需做抗过敏等处理[15]。有的过敏反应出现很快，必须立即抢救；有的 ADR出现在半个多月以后，故也不能掉以轻心；但多数ADR出现在半个小时内，是监护的重点。使用中药注射剂之前，必须做好救治准备，以便及时抢救。
3.6 注意过敏史
ADR的特点表明[27]，药物过敏多见于有过敏体质者，在全部ADR中约占1/4；患有其它过敏病者，药物过敏的发生率比无其他过敏高者4～10倍；药物过敏者均有比正常人内高的家族过敏史及本人其他过敏史；药物过敏者有半数兼有多种药物过敏史；绝大多数药物过敏发生于第二次或多次用药之后；医务人员与药剂工作者药物过敏的发生率比普通人群高1倍以上。这些特点远未引起医务人员足够的重视，乃至在ADR报道中不难找到过敏史欠详的文献。78例刺五加注射液ADR中，过敏史欠详者超过一半，达55.13%[25]。
3.7 避免用于不适宜人群
年老体弱、心肺功能不全的儿童或心肺功能差的中老年人应用中药注射剂容易出现ADR，用药时应特别慎重，尽量采用口服或非静脉用药。
3.8 避免合并用药
合并用药是引起ADR的因素之一，非病情确需，切勿盲目合并用药。能口服用药的不注射，确需注射给药，应注意配伍禁忌、药物浓度、滴注速度，必要时分开瓶滴注。
3.9 提倡口服给药
如前所述，在中药ADR中注射剂所占的比重很大，且注射剂中静脉用药的ADR为非静脉用药的9.2倍[2]。所以，应当大力提倡凡口服用药，凡是能口服用药的不注射，能肌肉注射用药的不静脉用药。现在WHO已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一。因此，应全面衡量利弊，没有其他更好的办法才使用。
3.10 注意药品质量（含厂家，批号，）
用药前一定要严格检查药品质量，凡是不合格的药品一律严禁使用。同时注意生产厂家和批号，首选著名厂家的近期产品，且一个疗程内尽量使用同一厂家同一批号的产品。
4 中药注射剂ADR的反思
中药注射剂的创用已有半个多世纪了，它在我国医疗保健工作中，特别是在危急重症的抢救工作中，发挥了巨大的作用，成绩显著。但是，药品同任何事物一样具有两面性，它既能治病，也能致病。当它发挥优异疗效的时候，要警惕它可能带来伤害；当它出现ADR特别是重大ADR事件的时候，要认真总结经验，不能“一棍子打死”。中药注射剂虽然渡过了艰苦的创业阶段，还有很多问题亟待解决。在为实现中医药现代化的大好形势下，应当全面、深入、细致地总结经验，增加人力、物力、财力的投入，加强研制中药注射剂的力度，使中药注射剂在不同于天然药物、保持有中医药特色的基础上，科技含量有突破性的飞跃，促进中药注射剂走出国门，汇入世界医药大潮。
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