清开灵注射液不良反应原因分析
发表于：12 25 2002 11:16AM 作者：蔡皓东
清开灵注射液是从安宫牛黄的处方衍生而来的中药针剂，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功能和促进损伤肝细胞修复的作用。临床上常用于治疗上呼吸道感染、急、慢性肝炎、和脑血管疾病等。但是，随着临床应用的日益增多,不良反应的报道也逐年增多,甚至引起严重不良反应,导致患者死亡。为了探讨清开灵注射液不良反应的发生原因，使其临床应用安全有效,我们将近年来该针剂的不良反应报告总结如下。
一．清开灵注射液不良反应的临床表现分析：
根据中国生物医学文献光盘数据库1989～1998年的文献报道和北京药品不良反应监察中心的病例报告中的清开灵不良反应报告共136例病例显示，清开灵注射液主要用于治疗上呼吸道感染、病毒性肝炎、脑血管疾病、发热和某些急性传染病。发生不良反应的患者其中有性别记载的126例,男66 例,女60例,年龄最小3岁3月龄,最大82岁,平均40.0±21.4岁，好发年龄为20 ～ 50岁的青壮年。各年龄组患者的中型与重型不良反应所占的百分比无明显差异，说明清开灵注射液不良反应的发生及严重程度均与患者的年龄无关。在82例询问了过敏史的患者中,19例既往有过敏史,占23.2%。有过敏史者的不良反应临床表现较重，过敏性休克的发生率也高于无过敏史的患者。不良反应的严重程度与药物应用的剂量无关，但与清开灵注射液输注时稀释度[清开灵(ml)/溶剂(ml)]有关。药物的浓度越高，不良反应越重。夏季（第三季度）不良反应的发生率最高，占34.1%。77.6%的患者在第一次用药的输液过程中发生不良反应，50.4%的患者发生在用药的半小时以内。有24例(17.6%)患者在应用清开灵制剂的同时有合并用药,有12例患者为清开灵与其他药物混合应用，两者共占26.5%。多数混合用药是将清开灵注射液与青霉素一起加入葡萄糖液内静脉输注。黑龙江省一家卫生院报道6例清开灵所致的不良反应均与混合用药有关，该6例患者均采用5%葡萄糖300ml+清开灵20ml+青霉素 800万u混合应用，结果发生不良反应，而将两药分开输注，均未发生不良反应，说明错误地将两药混合应用，可能造成一系列化学反应，而引起不良反应。
清开灵注射液引起不良反应的临床表现据该组病例统计达33种（见表1）。其中以皮疹(27.2%)、发热(22.1%)、过敏性休克(15.4%)最为常见。这些临床表现都属于药物不良反应的B型中的Ⅰ型变态反应。经统计，属Ⅰ型变态反应者有117例，占86.0%，而不属于变态反应者仅8例，占 5.9%。较重的不良反应有过敏性休克、喉头水肿、意识障碍、昏迷、急性左心衰竭、剥脱性皮炎、癫痫大发作、急性肾功能衰竭、脱髓鞘脑病、心室颤动及多器官功能衰竭（36.8%）。136例患者不良反应的严重程度为:轻型89例（65.4%）,中型23例(16.9%),重型24例(17.7%)。136 患者中124例全愈（91.2%），10例好转(7.3%)，1例留有痴呆后遗症(0.7%)，1例因心室颤动而死亡(0.7%)。中枢神经系统性原发病（脑血管疾病、脑炎等）的患者在使用清开灵注射液后中枢神经系统不良反应的发生明显高于非中枢神经系统性原发病的患者。
表2. 清开灵注射剂引起的ADR的种类
ADR 类 型
例 次
ADR 类 型
例 次
皮疹
37
语言障碍
2
发热
30
过敏反应
2
寒战
25
出汗
2
过敏性休克
21
剥脱性皮炎
2
喉头水肿
15
静脉炎
2
血管神经性水肿
8
心悸
2
呼吸困难
8
癫痫大发作
1
抽搐
7
急性肾功能衰竭
1
意识障碍，昏迷
6
鼻炎
1
结膜炎，球结膜水肿
5
多器官功能衰竭
1
瘙痒
3
肌痛
1
精神错乱，幻觉，
3
脑干脑炎，脱髓鞘脑病
1
哮喘
3
过敏性紫癜
1
恶心，呕吐
2
心室颤动
1
腹痛
2
诱发洋地黄中毒
1
头痛
2
烦躁
1
急性左心衰竭
2
总计:
33种疾病
二．典型病例：
1．清开灵引起过敏性休克：（威宁县医院报道）
女，48岁，于1988年10月31日入院。患者因发热，头痛就诊。诊为上呼吸道感染。给予10%葡萄糖400ml加清开灵20ml静脉滴注。在输入液体20分钟时，患者自觉四肢发凉，烦躁不安，心悸，全身皮肤出现红色斑丘疹，大小不一。立即给予苯海拉明20mg肌肉注射。5分钟后患者面色苍白，大汗淋漓，昏迷不醒，脉搏触不到，呼吸停止，血压30/0mmHg，心率20次/分，体温37.8℃。诊为清开灵引起的过敏性休克。立即给予肾上腺素 0.5mg，尼可刹米0.375g，安纳加0.25g，血压升至60/30mmHg，患者神志转清，继续抢救10小时后患者皮疹消退，转危为安。
2．清开灵引起脱髓鞘性脑病：（北京地坛医院报道）
女，39岁。因肝功能异常11个月，诊为慢性活动性肝炎入院。入院后曾给予大黄注射液静滴注，肝太乐、舒肝止痛丸和清开灵口服治疗，肝功能好转不明显。半年后，改为清开灵注射液20ml加入10%葡萄糖液中静脉滴注。第一天输液过程中发生寒战、高热，按输液反应处理后好转。第二天继续静脉滴注清开灵，在治疗过程中再次发生寒战、高热，体温41.8℃。继之出现意识障碍，表现为呼之不应，不能回答问题，反应迟钝，呼吸表浅。做腰穿查脑脊液为淡黄色透明，细胞总数28/mm3，白细胞4/mm3，蛋白（++++），1-5管糖（+），氯化物700mg/d，蛋白定量360mg/d，糖定量128mg/d。请北医神经科会诊，诊为脑干炎，脱髓鞘性脑病，使用肾上腺皮质激素、脱水、抗感染等治疗，在抢救过程中曾并发生上消化道出血，给予止血，输血等治疗，住院2 个月，好转出院。留有痴呆后遗症。
3．清开灵引起喉头水肿：（海南省海口市第187医院报道）
女，32岁，因感冒就诊，给予清开灵注射液20ml加入0.9%氯化钠注射液100ml静脉滴注。当输液7～8分钟时，患者咽部发痒，继之发紧，似有物体堵塞感，并且迅速加重，约半分钟后出现呼吸困难，36次/分，失音，脉细弱，紫绀，患者处于浅昏迷。诊为急性喉头水肿，喉梗阻，立即停药，给予地塞米松 5mg，吸氧，10分钟后患者呼吸困难减轻，经治疗好转。
4．清开灵引起剥脱性皮炎：（河南省柘城县中医院报道）
男，29岁，因患上呼吸道感染于1994年12月8日就诊，给予清开灵40ml加入10%葡萄糖250ml静脉滴注。第一天无反应，第二天输注15分钟时，突感全身搔痒，同时出现皮疹。立即停药，静注地塞米松5mg。皮疹仍迅速增多，伴发热，体温38.7℃，面部肿胀，全身出现多处水泡，大疱尼氏征（+），壁薄而松弛，疱液为橙黄色，皮损面积达90%。诊为清开灵所致的剥脱性皮炎（大疱性表皮松解型药疹）。给予大剂量肾上腺皮质激素，抗生素治疗。加强皮肤消毒护理，结合综合治疗，抢救5天全身水肿消失，疱疹结痂，9天后痂皮开始脱落，治疗15天全愈。
5．清开灵引起急性左心衰2例：（四川省江油市中医院报道）
该院在报道1例6岁男孩和1例28岁男性患者分别因哮喘和急性扁桃体炎静点清开灵注射液，输液速度正常，两例患者既往均无心肺疾病及过敏史。在静点过程中（患儿仅输入20ml液体）突然发生心慌，烦躁，不能平卧，呼吸急促，咯粉红色泡沫痰，双肺出现大量湿罗音，心率加快。按急性左心衰处理，给予强心、利尿、抗过敏治疗，症状消失。患儿再次用药后，又出现同样症状。
另外，北京友谊医院有清开灵引起过敏性休克后发生急性肾功能衰竭1例，中医研究院广安门医院有1例患者使用清开灵注射液后发生多器官功能衰竭，山东省药品检验所曾收到2例因感冒而注射清开灵的患者，在注射清开灵后死亡的报告（这2例因资料不全未收集在本组病例中）。
三.讨论:
中药注射制剂是中草药制剂的新剂型。中药剂型的改革促进了中医药的发展，提高了药物的疗效，但不容忽视的是，不良反应的发生率及严重程度往往高于传统剂型。清开灵注射液的成份由安宫牛黄丸改良而来，是由人工牛黄、水牛角、黄芩、金银花、桅子、胆酸、猪胆酸、珍珠层粉、板兰根等成份精制而成的注射制剂。具有清热解毒、镇静安神、化痰通络功能，能保护肝细胞，促进损伤肝细胞的修复。临床上常用于治疗急、慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、发热、脑血栓、脑出血等疾病。1992年12月被国家中医药管理局指定为全国中医医院急诊(科)室急诊必备中成药。
清开灵注射液引起不良反应的临床类型较多, 本组136例不良反应共可见到33种临床表现,其中以皮疹、发热寒战、过敏性休克最为常见。较重的不良反应有过敏性休克、喉头水肿、意识障碍、昏迷、急性左心衰竭、剥脱性皮炎、癫痫大发作、急性肾功能衰竭、脱髓鞘性脑病、心室颤动及多器官功能衰竭（36.8%）。中型和重型的不良反应各占16.9%和 17.7%。经治疗其中1例留有痴呆后遗症，1例因心室颤动而死亡。说明清开灵注射液所致的不良反应是较严重的。因此，对清开灵注射液的不良反应要给予足够的重视。
清开灵注射液不良反应的发生率目前很少有人统计，云南省禄劝县报告使用清开灵治疗426例患者，发生过敏反应9例，占2.11%。
（一）对清开灵不良反应发生的因果关系的探讨：
1．清开灵不良反应可发生于任何年龄，且严重程度与患者的年龄无关。这是Ⅰ型变态反应的特点之一。
2．有过敏史者使用清开灵注射液更易发生较严重的不良反应，尤其是过敏性休克的发生率明显高于无过敏史的患者。
3．中枢神经系统性原发病（脑血管疾病、脑炎等）的患者在使用清开灵注射液后更易发生中枢神经系统的不良反应，如意识障碍、昏迷、抽搐、精神错乱、幻觉等。这可能由于中枢神经系统疾病时血脑屏障的通透性增强，进入中枢神经系统的药液增多所致。
4．不良反应的严重程度与清开灵注射液的稀释度有一定的关系，药物的浓度越高，不良反应越重。这说明较大剂量的清开灵快速进入体内易发生不良反应。
5．第三季度（夏季）易发生不良反应，这与其他药物发生不良反应的高发季节相同。说明个别不良反应的发生与护理人员的无菌操作有关。
6．静点清开灵注射液后发生的不良反应多发生在第一次用药的输液过程中（77.6%），其中50.4%的患者发生在用药的半小时以内，在输液结束后发生者仅占22.4%。说明清开灵注射液不良反应的潜伏期短，多在使用的30分钟内出现。这也是Ⅰ型变态反应的特点之一。
7．合并用药，甚至将清开灵与其他药物混合使用可增加不良反应的发生。这是因为药物的不同酸碱度以及其中的各种成份相互作用，可改变其原有的化学性质，而导致不良反应的发生。
8．清开灵注射液不良反应的类型多数为变态反应，其中86.0%属Ⅰ型变态反应。这是清开灵注射液引起不良反应的主要原因。
（二）清开灵注射液引起变态反应的机制：
1．清开灵注射液中的各种成份作为过敏原，引起过敏反应：
清开灵注射液中有水牛角提取物，内含蛋白质。较大分子的蛋白质进入体内，可刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应。
金银花中所含有的绿原酸和异绿原酸,它既具有抗菌抗病毒作用,又具有致敏原作用,可引起变态反应,临床上表现为哮喘、皮炎等，是引起过敏反应的主要原因之一。据研究，金银花食入后经小肠分泌物作用，可变成无致敏性物质。因此，口服一般不引起过敏，而静脉滴注使过敏原直接进入血液内，极易引起过敏反应发生。
2．清开灵制剂中的某些成份在配制过程中或放置过程中发生变化引起过敏反应：
黄芩中含有黄芩黄素、汉黄芩黄素、黄芩新素和黄芩酶。其中的黄芩黄素分子中带有三个邻位的酚羟基，其性质很不稳定，容易被氧化成为醌类衍生物，使药品的质量下降，同时引起机体产生过敏反应。
3．制剂中含有的杂质作为致敏原，引起过敏反应：
在制药过程中的一些未除尽的杂质或可能有个别批号的药液纯度欠佳,而发生致热源反应。例如方中的胆酸是由牛胆汁和羊胆汁提炼而来，猪胆酸是由猪胆汁提炼而来。从所周知，胆汁的成份是非常复杂的，在提炼的过程中，一旦杂质过多，就可能成为致热原或致敏原，引起过敏反应。
4．清开灵注射液的处方过于复杂：
由于中药的成份极为复杂,且大多是复方制剂,其中的某些成份通过口服给药在消化道可被"分解"、"消化"、"排泄",而经注射直接进入血液系统,就可能产生经口给药所没有的不良反应。因此,有人认为中药注射制剂的处方应为单味或少于四味为佳。而清开灵注射液的成份复杂，共八、九味药物，各种成份组合在一起制成注射制剂，可能发生较复杂的化学变化，引起过敏反应。
（三）几点建议:
1.用药前要认真询问病人的药物过敏史,对有过敏史的患者要慎重应用；
2.清开灵注射液静脉滴注时的最佳稀释浓度应在0.1以下，且应采用现用现配的方法,严格无菌操作规程,尤其是在夏季；
3.尽量减少清开灵与其他药物的配伍应用,尤其不应与青霉素混合应用，配药空针也不应混用；
4.首次用药,应密切观察病人的反应,尤其在用药的30分钟内，一旦出现皮疹、瘙痒、颜面充血,特别是出现心悸、胸闷、呼吸困难、咳嗽等症状应立即停药,及时给予脱敏治疗；
5.对有中枢神经系统疾患的患者应注意神经系统的不良反应；
6.建议厂家研究处方中的有效成份，科学配方，简化处方；
7.生产厂家应进一步改进中药注射剂的生产工艺，提高质量，减少杂质。
中药注射制剂在治疗急症方面有吸收快、起效快的特点,是中药制剂的一个发展方向。但由于中药制剂是复合组方，分子结构大，又缺乏科学有效的内在质量控制手段。因此，开发中药注射剂新产品时，应做更深入的科研工作,不可掉以轻心。如何使中药制剂在充分发挥药物疗效的同时，最大限度地降低不良反应的发生率，这是药学工作者、临床医生和生产厂家共同面临的一个的课题。愿我们通过今天的研讨，促进中药制剂的发展，使我们的祖国医学更加发扬光大。
本文发表于《药物不良反应杂志》1999年第2期