----- Original Message -----
From: Deng, Hong-Wen
To:.........
Sent: Monday, November 03, 2008 11:40 AM
Subject: RE: Discussion about Pathway

RQ,

Thx for your thoughts.

I think we can still use the pathway analyses until you have a better one available to use. It is not a perfect analysis, but still informative and useful one.

In the future, if you have thoughts like this, you should do a lab meeting so that we can discuss it at meetings.

HW

FROM: RQ

我对Wang et al.发表的“Pathway-Based Approaches for Analysis of Genomewide
Association Studies"（AJHG,2007)几个看法：

目前我们实验室大规模地运用这个方法。我也花费一些时间认真地领会了这个方法并试图寻找改良的途径，遗憾的是，越是深入研究和讨论这个方法，遇到的问题越多，以致于我现在不得不高举起反对这个方法的大旗：

1.我很赞赏这个方法向GWAS单调的简单相关或回归分析中引入了Pathway的概念。遗憾的是，这个概念并没有给GWAS分析带来任何数据信息，只是对基因组上的SNPs按照构成Pathway的有限基因进行了分类。

2. Pathway对性状表型的影响完全通过按基因分类的SNPs信息进行推断。而且按照Wang et al.目前给定的方法，每个基因只选择一个最大统计量的SNP作为这个基因的代表。这样，Pathway分析就自然地转化为对被选择的SNPs和表型间关系分析。

3. 理论上讲，我们完全可以采用GWAS的方法对被选择的SNPs和表型间关系进行同时分析。可是Wang et al.采用了一个a weighted Kolmogorov-Smirnov–like runningsum statistic。这个统计量的最大好处是可以利用每个SNP 对表型的检验统计值，所以不受分析群体类型的限制。

4. 事实上，Wang et al.的分析方法因为受已知Pathway信息的限制，很少能覆盖到我们用GWAS所检测到的显著的SNPs.这就意味着Wang et al.的方法经常以不显著的SNPs为对象进行Pathway分析。因此，Pathway分析与GWAS分析的结论必然是矛盾的。

5. 当Wang et al.的方法以不显著的SNPs为对象进行Pathway分析时，得到了显著的Pathway，这个统计结果是不可靠的，因为它来自于random noise而不是真实的“Effects”.当然我们不否认其中含有显著SNP的显著Pathway,但这样的pathway可能因为其他不显著SNPs的影响而检测不到.

6. 对于相同的dataset, 不同的统计量（GWAS和Pathway)应该得到相同的统计结论。Pathway分析只能帮助我们发现规律，而不能超逾GWAS创造规律。

综上所述，我建议大家慎重使用pathway方法去分析实际资料，至少你应该考虑我们以上的讨论结果。

希望有不同意见者参与我们的讨论。

谢谢大家！