祖述宪:为什么无效的药物治疗会被认为有效?


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送交者: 一事无成 于 2007-08-08, 01:05:43:

为什么无效的药物治疗会被认为有效?
祖述宪

摘要: 把无效的治疗误认为有效,不仅在大众中非常普遍,而且很多医生也常如此。造成这种疗效假象有许多原因,主要由于疾病的自愈或自发缓解、药物和治疗的安慰效应、缺乏严格的评价疗效标准以及诊断不确实,以及把良性疾病误诊为严重或恶性疾病所造成的。对传统医疗的信仰也是原因之一。因此,对任何药物或医疗的效果必须进行严格的随机对照临床试验,并且得到同行的检验和公认。
关键词:疗效评价,临床试验,疾病自限性,安慰效应,中医药
Why an Ineffective Treatment Is Misunderstood as Being Effective?
ZU Shuxian, Anhui Medical University, Hefei 230032, China
Abstract: An ineffective drug or treatment to be confused as effective one is very common not only in lay patients, but also in our medical professionals. Many reasons contribute to this false impression, such as the self-limiting or spontaneous remission of diseases, placebo effect, inappropriate evaluative criteria and the misdiagnosis of benign illnesses as severe diseases or malignancies. In addition, the belief in our traditional medicine is also an influential factor. Therefore, any drug or treatment should be evaluated by randomized, controlled and double blinded clinical trial, whether new or ancient treatment. The results of the clinical trial also need to be evaluated critically by international academic circles.

Keywords: efficacy evaluation, clinical trial, self-limiting, placebo effect, TCM

古时民智未开,医生不仅对疾病无知,对评估医疗效果更缺乏自知之明,因此中西的古代医籍关于治疗效果的记述都失之夸大,这不足为奇,也不应苛求古人。17世纪欧洲使用的天然药物和疗法种类也十分繁多,同样大都无效。那时,“很少有人区别某种治疗之后的康复,由于治疗而康复和无关于治疗而康复这三种情形[1]”(着重号是引文原有的),即不能作正确判断疾病的痊愈与治疗之间有无因果关系,不懂得把发生于治疗后的疾病痊愈、由于治疗造成的疾病痊愈和与治疗无关的疾病痊愈区别开来。
在20世纪50年代之前,医药的疗效仍然主要是由专家权威根据疾病的发病机制和实验室的药理学研究以及经验来推断,这种方法的缺点是“想当然”的成分很大,临床实践证明并不可靠,有些风行一时被认为当然有效的疗法,后来证明是无益有害的。现在医学界一致认为,药物的医疗效果评定必须进行随机化对照临床试验。[2,3,4]这种临床试验是建立在生物统计学原理基础上,经过长期研究发展起来的一整套的药物治疗效果和安全性的临床评价方法,已经被世界各国普遍采用,使得评价医疗效果的效率大大提高。然而,轻信个别的“经验”和片面的观察,把无效的治疗当成有效,至今不仅在大众中非常普遍,而且很多医生也常不自觉地落入这种圈套。
1 疗效假象的根源
1.1 诊断不确实和缺乏严格的评价疗效标准
临床试验评价疗效,病例必须有确实的诊断,效果须有严格的定义。疾病的诊断标准不同,疗效当然大不一样。这是不言自明的。现在声称治疗各种难治之症的药物和疗法多如牛毛,翻开传统中医药书刊似乎什么疑难杂症都有灵丹妙药可治,但医学界公认有效的却如凤毛麟角,或者阙如。这是因为传统中医只是根据疾患的一些症状辨别症候,缺乏疾病实体的概念,“诊断主要是凭宏观的观察做出粗略的估计,……导致中医诊断带有明显的意向性、随意性和不确定性[5]”。事实上,根据病人的一些表面现象,如出汗、口渴、二便(大小便)、舌苔、脉象等,是无法对疾病做出诊断进行治疗的。例如,《本草纲目》称犀角、羚羊角、虎鼻、虎睛、麝香、牛黄和牡鼠可以治疗小儿“惊痫”,而“惊痫”是一症状或综合征,缺乏明确对定义,大概来说相当于儿科学上的各种抽动、惊厥和癫痫发作。其病因各不相同,严重程度悬殊。发热惊厥尽管一时症状严重,但大多数都在退热后痊愈。癫痫在发作时令路人感到可怕,但持续短暂,任何药物都易于立即“见效”。退万步说,即使这些东西曾经碰巧“治好”过小儿“惊痫”,恐怕也都是自限性轻症发作,对中枢神经系统严重感染等导致的“惊痫”,注定是不起作用的。
现在我国很多研究药物疗效的方法粗糙,诊断不实,没有对照或对照不适当,效果判断主观随意,或者弄虚作假,使得许多疗效报告很不可信。笔者见过一些声称擅长治疗某些“难治之症”而出名的“中医”或“乡村医生”,当邀请他们为医院的病人进行治疗时,有人便寻找各种借口加以拒绝。还有些人声称其药物或疗法如何“有效”,但总不愿意进行临床试验。这是因为他们缺乏信心或者自知原本虚假,所谓“治好的”病人未必真是那种疾病,或者并非真的“治好”。
近年北京大学人民医院、协和医院和阜外心血管病医院的心内科专家们说:他们在门诊见到的长期按冠心病治疗的病人中,至少一半是诊断错误,主要因为一些医生仅凭心电图 ST-T变化下诊断(冠心病:一半诊断错误.《健康报》2002年2月25日)。我的一位亲属被临床诊断为冠心病近10年,病史和临床表现心电图各种检查都很“典型”,治疗似乎也有效。后来由上海某大医院的专科医师进行冠状动脉造影,诊断为冠状动脉肌桥,而不是冠心病。现在我国有那么多广泛应用的治疗冠心病的“灵丹妙药”,不知是否做过临床试验?病人的诊断是否确切?
许多疾病的诊断必须有病理组织检查的支持。北京一位病理学家认为:我国的病理科医生中,中等水平的误诊率约5-15%。他所在的解放军总医院设备精良,临床活检中尚有5-10%属疑难病例,其中1/3-1/2在多种实验技术辅助下仍无法确诊。他还列举了10个病理上把良性疾病误诊为恶性肿瘤的实例。误诊不仅给病人带来严重后果,而且造成对肿瘤治疗认识上的混乱,“出现某某癌被治愈、某某癌存活多少年的错误报道” (纪小龙.病理医生与诊断失误.www. Pathology.net.cn;《健康报》2000年5月10日)。下面的例子取自一则报道:上海一位病人,被医院诊断为“肝癌”,使用各种草药治疗产生了“效果”,生存了10多年,76岁时去世。死前他献出“验方”,企图造福他人,但尸体病理解剖发现他患的不是肝癌,而是弥漫性海绵状血管瘤。这个病例在上海医科大学附属医院病理讨论会上进行讨论后,不久附属中山医院又遇到相似的病例(最后的奉献.《文汇报》1996年7月13日)。
现代临床试验判断治疗效果要求有明确的客观指标,只根据症状是否改善,是很不可靠的。曾在美国风行一时并且传入我国的鲨鱼软骨治疗癌症,美国哥伦比亚电视台的一个节目起了推波助澜的作用。他们说古巴的29名癌症晚期病人在服用鲨鱼软骨后,大多数“感觉好转”。但临床试验证明,鲨鱼软骨对癌症病人没有任何疗效,所谓 “感觉好转”不是科学的评价指标[6]。按照世界卫生组织的癌症疗效判断标准,治疗后瘤体缩小50%以上、至少持续4周,无新病灶出现者,才判定为有效。而“中医药的标准明显低于此标准”,其实应属于无效范围。有些专治“癌症”的江湖骗子,谎称或轻率地说病人是“癌症”,然后把“痊愈”和“奇迹”归于自己使用的草药、秘方或其它疗法(其中很多在所使用的药物中,加入了有效的化学药物),或者症状稍有短暂的变化就声称有效。例如一位晚期胃癌病人,选择了一家声称“治不好不收钱”的民间疗法诊所就医。服了3服药粉,呕吐有所缓解,这个医生就说治疗“已经起效”,理所当然地收取了600元药费。尽管病人又多次前去治疗,但仍于3个月后死亡(杨刚.如何评价民间医疗对晚期癌症的治疗.《健康报》1998年3月4日)。这类事例极其常见。
此外,由于抽样误差,血压、血糖和血胆固醇等测量值时常有波动,健康人的真值是一段时间测量值的均数,一次的测量值可能高于或低于正常。在进行筛检时,会发现有些测量值异常的人,再次测量时又趋于正常,即向均数回归(regression to the mean)[3,7]。例如:在一个冠心病多危险因素干预试验项目中进行血压筛检,第1次发现的高血压组的舒张压是99.2±7.7 mmHg(均数±标准差),在干预前每隔12个月随访血压一次,二次的舒张压逐步接近正常,分别是91.2±9.6 和90.7±9.8mmHg[8],这说明这类高血压不给任何治疗亦会下降。由于随机变异,二次测量的相关系数r总是<1,所以,高血压组第二次的血压均数与受检人口的血压均数的差值,大致等于r乘以高血压组第一次的血压均数与受检人口的血压均数的差值。如果初次检出高血压即给予治疗,人们会把血压下降归功于治疗效果,因此向均数回归常使疗效夸大[3,9]。
1.2 疾病的自限性与自发缓解
疾病有其固有的自然病程,多数疾病可不治自愈,即自限性(self-limiting)。上呼吸道感染、感染性腹泻和甲型肝炎都是自愈的典型例子。乙型病毒性肝炎虽有慢性倾向,甚至发展为严重肝病,但初发感染70%在短期内自愈,部分出现一过性表面抗原(HBsAg)血症,任何无效的所谓“转阴药”对这种情况都可能“奏效”。在抗生素问世前,传染病缺乏有效的治疗,各种疾病的病死率大体维持在一定的水平上,多数病人靠自身的免疫力得以康复。
许多严重疾病虽不能自愈,但可出现自发性缓解 (spontaneous remission),这常误解为治疗的效果。自发性缓解是指在无有效干预的情况下所出现的未知原因的病情好转。极少数晚期癌症病人由于在手术中发现腹腔和肝脏有广泛转移,只得回家放弃治疗,但多年后出现在医生面前,健康良好,癌症已经消退。尽管癌症自发性消退罕见,但这种病人在世界医学文献上已有好几百例记录,诊断确凿无疑,很难解释 [10,11]。癌症自发性缓解是指迅速生长的癌瘤,自发出现生长减缓甚至停止生长,随后发生恶化。自发性消退(spontaneous regression)则是指在全然没有治疗或在无意义的治疗下,癌瘤部分消退甚至完全消失,病人恢复健康[转引自11]。但是,癌症的自发性消退未必是病灶完全消失,也不是痊愈的同义词[11]。据报道,在世界医学文献上这类病人至少已有好几百例,Boyd以及Everson和Cole等将自发性缓解或消退的癌症病例报告总结成书,其中诊断是确凿无疑的,结果难以解释[11,12]。非何杰金淋巴瘤未经有效治疗出现自发消退是较常见的例子。20多年前,美国斯坦福大学医学院的医生征得83例非何杰金淋巴瘤晚期病人的同意,不给予任何治疗,结果5年和10年的生存率分别为82%和73%。19例(23%)自发消退,其中30%为结节型差分化淋巴细胞淋巴瘤[13]。
某些难治性慢性疾病出现治疗“奇迹”,也可能是自发性缓解产生的巧合。在免疫抑制剂问世之前,系统性红斑狼疮预后恶劣,但也有病人在经历10年的严重病情以后,出现长期的自发性缓解[3]。这类幸运的事件发生率很低,且难以预料。
古希腊医生希波克拉底就说:“许多疾病还是本能地自愈”,“患者自身同疾病斗争即是一种治疗,病因会因此清除。”又说:“由于富人的病痛自动缓解了,庸医以双倍的好运气赢得声誉。[14]”我国的民间说法“倒霉的医生治病头,走运的医生治病尾”,与此不谋而合。17世纪医学家托马斯&#8226;西德纳姆(T. Sydenham)被誉为英国的希波克拉底,他对病人采取观察对待,尽可能少用药物去干扰的方针;批评当时的医生大量使用草药和传统药方。他说“医生所能做的最好事情是,……给人体以每一个能够发挥其自愈力的机会” [1]。贝尔纳也认为:“病能自己痊愈,而且证据比比皆是;没有艺术家(指医生——本文作者注)干预的情况下,病能很好地自愈。[15]”其实我国古代也有学者懂得病人可以不治自愈。《周礼》记载考核医生的办法是:“岁终则稽其医事,以制其食:十全为上,…… 十失四为下。”郑玄注曰:“以失四为下者,五则半矣,或不治自愈。[16]”清代学者余曲园俞曲园说,“其药之而愈者,乃其不药而愈者也。其不药不愈者,则药之亦不愈。”正说的是那时疾病多是自愈,不能自愈的病医生也治不好。现代学识丰富的医生对疾病的自愈倾向和医疗的限度,都有深刻的认识。①
但是,现在有很多专家却不理解民间都懂的这个浅显的道理:“倒霉的医生治病头,走时的医生治病尾”。例如,中国中医研究院的研究员李经纬在称赞已故名中医蒲辅周的医术高明时,竟然举了这么一个例子:“60年代,我的孩子小,发烧感冒很厉害,用了很多药物无效。孩子妈抱着请蒲老看,蒲老说‘没的关系’。开一个方子才四五味药,很清淡,熬一熬吃下,两剂就好了。”(李经纬:让医史告诉今天.《北京青年报》,2003年5月19日)

1.3 安慰效应
安慰效应是指由于药物、手术或其他医疗措施所产生的一种非特异性的良性反应,主要是心理因素造成的。医生的语言和态度以及医院环境,都可有这种效应。在不知情的情况下,安慰剂如生理盐水和乳糖可能产生明显的镇痛、安眠等效果,其模式与有效药物相似。
安慰剂的用途主要作为临床试验的对照,亦曾用作暗示治疗。大约35%的躯体疾患和40%以上的精神疾患,安慰剂可能产生效果,但不稳定,随时间和情境的变化而有不同,最终归于失效。安慰效应存在个体差异,性格外向、无主见、缺少自信和容易受暗示的人,安慰剂容易起作用。少数人还出现安慰剂的不良反应 [4]。
保健品、补药或强壮剂(tonics)其实都是安慰剂。我国的传统补药人参、鹿茸、阿胶、虎骨、燕窝等家喻户晓,被认为是珍贵药材,但都没有经过临床试验,或者不能证明有效。当前“珍贵药材”赝品泛滥,名不副实,但销售势头不衰,显然是由于安慰作用。1952年“五反运动”期间,中药店里查出很多假药,牛、羊角冒充羚羊角犀角,蚌壳粉充当珍珠粉普遍存在。周作人认为,这一方面说明奸商的欺诈和贪图暴利,另一方面在学术上应重新估价这些药是否真的灵验,动物的角本是差不多的东西,病人和医生无须再看重那些昂贵的罕物了。(《周作人文类编》第四卷湖南文艺出版社,1998:607)
1.4 移花接木
“移花接木”是指病人同时采用几种疗法,人们把有效归于自己偏爱的那种疗法,其实效果却来自别的治疗。在一些“中西医结合治疗”文章中,常把疗效归于中医药。现举最近看到的几个例子。
江苏《现代快报》2007年3月14日A11版,头条刊载一篇题为“大黄金钱散救活‘小黄人’”的长篇通讯:2006年8月出生的一个男婴,患先天性胆管狭窄,导致“胆汁淤积”,患儿1个月时南京某医院为他进行了“胆囊切除手术,大便因此由白变黄,但严重黄疸和转氨酶升高仍存。后来父母带孩子去一所省中医院就诊,医生采取“辨证施治”,“开了半个月的中药,以及一些退黄疸的输液”回家治疗,这样“用了一个月”。后来黄疸消退。2007年3月13日,父母带着皮肤转白的婴儿,去中医院送感谢信。本文也有这类报道的套数,大肆渲染中药治疗前病情如何严重,“西医”如何束手无策,甚至绝望的劝告。其实手术后退黄是有一个过程的,救活这个“小黄人”的正是前面一所医院进行的胆道手术,而不是“清热凉血药”。
再如近日见到一位有名的中医教授自述他的经验:一位老年人“高血压极危象,血压260/190毫米汞柱,正在急诊室抢救,内服静推各种降压药下不来,头胀、脸部通红,求我一助。心想,此断不可内服,以免不测,不妨外治。以引火归源之剂温水浸泡双脚。没想到,就这一招还真管用,15分钟后血压稳步下降,在场的人无不松了口气。”(何裕民:《爱上中医》中国协和医大出版社,2007:68)如此严重的高血压危象被“泡脚”轻而易举地所解决,恐怕任何训练有素的医生都不会相信的。根据常识,我认为“血压稳步下降”正是“内服静推各种降压药”所起的作用。但中医这种古代的医术,基本的观察陈述是个人的、主观的知觉经验,主体间无法重复和检验的,所以中医之间也是各说各一套。
据调查,山东一所专用中医药治疗尿毒症的医院,但入院后都暗中使用激素,致使病人他们短时间内食欲增加,面部红润变胖,病家以为治疗见效,其实是激素的副作用。现在有些所谓的“纯中草药制剂”,却违法加入了有效的化学药物,如治疗糖尿病的加入降糖药格列本脲,抗菌消炎药加抗生素,治疗哮喘、类风湿病的加激素,治感冒药加解热药等。病人不明真相,以为草药有效,其实是添加剂在起作用。这是另一种“张冠李戴”,常在发生毒副作用时才发现,是极其有害的。
最后,引用香港凤凰卫视主播刘海若在英国车祸受伤的治疗经过和华文传媒对中英两国治疗的报道和评价,说明信仰和偏见的影响。
2002 年5月10日,刘海若在英国遭遇车祸,致脑部和多脏器严重损伤,伴昏迷,入伦敦国立公费医院①治疗。据报道,开始医生可能曾经怀疑她“脑干死亡”。在2日内医生为她做了脑、肝、肺的四次大手术,术后仍昏迷不醒,但血压、脉搏稳定良好,“并未出现外界传媒所说的‘脑死亡’”。15日,应家属请求北京宣武医院凌锋医师前去会诊。凌锋证实刘海若已经恢复自主呼吸,对接触有反应,不是脑死亡。23日开始,医院已试着将她的呼吸器去掉。她对他人说话的反应良好,“会立即翻动手脚;……眨动双眼”;面部肿胀已逐渐消退。6月7日用飞机将刘海若送往北京治疗。“经中西医配合治疗,在昏迷近3个月之后终于苏醒并能开口说话。”如今她早已基本恢复了健康。
根据报道,伦敦这所医院的及时有效的抢救,对刘海若的“起死回生”起了至关重要的作用,是显而易见的。可是,各种华文媒体报道却与此相反,有关专家也对该医院责难甚多。英国实行全民公费医疗,公立医院服务在某些方面的效率存在缺点,但这所大医院不可能像这些人说的那样糟糕。为了突显“正是成功结合中西医疗原理的成果”,说“外国医生已经判了‘死刑’”。为了显示自己的功绩,“凤凰卫视的刘总(刘长乐)感慨道:英国医学界险些定位为脑死亡的弥留状态,‘在英国,脑死亡的概念比植物人还要严重。如果伤者无人认领,他的器官便可以被无偿切除,移植给其他病人。我们当时不惜一切人力物力来阻止这种情况发生。” 竟然颠倒黑白顺着自己的无端“推理”,把英国医生说成是草菅人命的凶手,未免过于荒诞离奇了。他还说:“我不是专家,不好妄加品评,但我敢说,宣武医院采取了大量中、西医结合的办法让海若神奇地康复。”有些人则鼓吹是“安宫牛黄丸的奇迹”,但凌教授澄清说:刘海若真正只服用了4颗安宫牛黄丸。”(以上报道参见:南方网http://www.southcn.com/news/hktwma/fake/200205131157.htm)
2 医疗效果评价必须进行临床试验
由上述的例子可见,评价疗效并非易事,有许多陷阱导致错误的判断,按常识推理是不可靠的。任何一种无效医术和任何一位执业的庸医,都可因为疾病的自愈、治疗的安慰作用和误诊等因素巧合积累,都会有治病的“有效”经验,甚至庸医也可以“贪天之功”成为“名医”。这就是“多言幸中”,即由于“以人命为尝试,积之既久,幸中偶合者日益加多,犹多言之必有中也”。[18]
随机对照临床试验评价医疗效果被认为是上个千年最重大的医学成就之一,对现代医学发展起了很大的推动作用[19]。现在国际上一种疗法或药物在临床推广之前,必须经过药物主管部门(如美国的FDA)的严格审批,才能进行三个不同阶段的人体临床实验,例如受试病人必须随机分组,有可比的对照组;还要采用双盲法观察疗效,盲底须置于权威的中立机构,待实验结果出来以后在监督下揭盲,然后评定结果。病人和医生对新药或老药的信仰可能有所不同,因此会出现不同的主观反应,医生总有自己的治疗有效的愿望,病人也有取悦医生、“报喜不报忧”的倾向,二者都会产生假象。双盲法是为了避免判断效果受主观因素的影响,其优点已由许多对照研究所证明。我国的传统医药疗效不被现代医学界承认,不仅在于缺乏合理的科学基础,更由于未进行合格的临床试验,或者试验经不起重复。
现代医生处理病人用药,要求对现有疗法的临床试验综合进行批判性分析,鉴别效果的证据,比较高下,分成等级,择优而用,这已由专门机构进行,通过网站和出版物传播。这就是当今提倡的循证医学的基本原则。(evidence-based medicine笔者开始曾将译作“持据医学或证据医学”,即采取任何医疗处理或防治措施都必须“持之以据”,这个“据”就是在公认有信誉的期刊上发表的随机对照临床试验结果。)可是国人把“循证医学”当成时髦,搞得颇为热火,其实是不得要领。更奇怪的是,有些人士说“中国因为有传统中医,所以‘循证医学 ’特别有利”,真是不知从何说起?的确,国际一些机构支持在我国中医界和中医学院发展临床流行病学和循证医学,那是人家希望我们用临床试验的科学方法认真评价疗效,去伪存真,提高医疗卫生资源的利用效率,避免浪费。
试打开中医名医的医案,都是从他们曾经医治的成千上万病人中挑选出来的个别的治愈病例,简记一些表面的症状,没有明确的诊断,按照一套自圆其说的无需检验的“理论框架”进行辩证下药的结果,但究竟是“治疗之后的康复,由于治疗而康复和无关于治疗”是不用考虑的。有人声称,中医和西医分属不同的医疗体系,治病原则大不相同,中医药只能根据个人的经验辨证论治,不适合进行临床试验,试问如果不用公认的科学标准加以考验,怎么证明治疗有效,令人信服呢?对待医药效果的基本原则应是“无效推定”:凡是未经规范的临床试验证明有效者,应被视为无效。许多人对中医药难出国门感到困惑,症结正在这里。现在人们讨论中医药现代化,说的多是中药生产现代化,如中药做成什么制剂,生产达到什么标准,这当然是必要的,但还缺少基本前提。用科学界接受的规则证明疗效,并把有效的成分提取出来加以验证并得到国际公认,才是关键的必备条件,否则永远是自说自话。


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