【按：谢谢各位的指正。这一版只做了少许润色。或许还有谬误，故且如此吧。】
2020 年虽然对很多人来说是糟糕的一年，但这一年发生的有些光亮或将永载于史册。我试举二例。第一个就是目前辉瑞和莫得纳生产的新冠疫苗的研发途径，另外一个就是谷歌的蛋白三维结构预测。

疫苗的研发过程往往不容易，而 RNA 病毒，如流感病毒的疫苗研发尤其艰难。一个疫苗的研发过程通常需要 10-15 年。头 2-4 年一般是研究所或大学的工作，主要是利用类病毒颗粒，弱化病毒或细菌，弱化细菌毒素，或病原体的其他成分来识别有效抗原。有效成分识别之后就进入准临床阶段。这一阶段利用组织或者细胞培养结合动物实验来评估候选疫苗的安全性和效力。绝大多数的疫苗在这一阶段就被淘汰了。而过了这一阶段的疫苗就可以申请做三期的临床测试。

在美国，一期临床测试通常需要 20-80 个受试个体。但如果是儿童疫苗，则受试对象需要从成人开始，逐步降低年龄。这样一期受试的样本数就会大几倍。一期测试的目标就是看候选疫苗的安全性，以及疫苗引起的免疫的类型和程度。

二期测试扩大样本。这一期的受试对象要随机，并包括安慰剂组。这意味着有的人会染病。这一期的目的仍然包括安全性，同时确定引起免疫的能力，确定剂量，时间，以及接种方法。

如果二期测试成功就可以启动三期测试。三期测试对象可以成千上万。试验要随机双盲，同时与安慰剂组对照。安慰剂可以是生理盐水，或者其他不相干的疫苗。这阶段要进一步评估疫苗效力，如疫苗是否能防止疾病，是否能阻止病原体入侵，是否能产生抗体以及对病原体的免疫应答反应。

如果三期实验都能通过，那么就可以申请上市了。但一个新疫苗上市后也不是就此高枕勿忧。医药监管局仍然持续跟踪后续结果。

引起免疫应答反应的抗原无非两类，一是蛋白质，或者如结合蛋白质的脂类，另外一种是多糖。比病毒较为复杂的细菌往往可以有很多的抗体攻击对象，或免疫对象。同时它们本身也比较稳定，因此这些病原体的研发相对容易些。如果是特定的毒素，则更容易一些。而病毒的遗传信息往往存储在容易突变的 RNA 中。这样按传统流程研发的疫苗远在三期测试之前就会因病毒的突变而完全或部分失效。常见的病原体如流感病毒每年都会让很多人丧命，或者令生活和工作质量下降。而市面上迟迟没有稳定高效的疫苗。这并不是人们不想做，而是实在做不出来。

今年辉瑞和莫得纳做的疫苗则是用了一种截然不同的过程。从结果来看，他们从实验设计到完成三期临床测试仅仅用了十个月时间。从十年到十个月，这个速度变化几乎是从刀枪棍棒到机枪大炮的进步。这两家公司的疫苗原理实际上是把合成新冠病毒的棘突蛋白的信使 RNA （mRNA）导入人体细胞，让人体细胞生产这种新冠病毒的抗原来产生免疫应答反应。等真正的新冠病毒入侵时，人类本身产生的抗体就可以歼灭或中和来犯之敌了。

这样看这几个人的工作对这类疫苗的诞生就显得很重要。居功至伟的大概要提从匈牙利移民美国的 Katalin Karikó。她能合成任何一种 mRNA。之后她和 Drew Weissman 在 2005 年解决了外源 mRNA 的人体免疫反应问题，使之可以顺利进入人体。这个专利几经转折。2010 年 Derrick Rossi 认为这个原理商机巨大，因此成立了莫得纳 (Moderna) 公司。2012 年，莫得纳的金主 Venture capital 想买 Kariko 的专利，但她工作的宾州大学已经将该知识产权另卖他人。2013 年 Karikó 离开宾大，出任 Pfizer-BioNTech 的德国公司 BioNTech 高级副总裁。辉瑞和莫得纳效率高达95%左右新冠疫苗都依靠 Karikó 的技术。

具体到新冠病毒的疫苗，另外一位研究者也不能不提。他就是复旦的张永振教授。他的小组最先公布了新冠病毒的序列。有了这个序列，才可以有后来大规模的 PCR 检测。也使由这个序列来翻译出新冠病毒新式疫苗的 mRNA 的合成成为可能。

这周末本来是我休假开始的时间。之所以花时间在周六晚上花时间写这么多东西，其原因实在是今年有几样事情让我不得释怀。每个周六上午是我固定和我父母视频通话时间。2020 年很糟糕。当我和父母说疫苗终于获准，梦魇即将过去，我妈妈当即就阻止我说：那个疫苗不能打。妈妈小学没毕业，欧美的疫苗不能打的想法大约也只能来自国内的宣传渠道。这状况实在让我出离愤怒。欧美也有反疫苗，大约源于一些“高等白人”，如一些好莱坞影星。在他们的影响下，欧美近几年的疫苗接种率大幅下降。一些几乎被扑灭的传染病，如麻疹、百日咳等死灰复燃。2018 年欧洲有 41000 人感染麻疹。最近几年欧洲每年都有几十名孩童因麻疹死亡。美国有 20 个州甚至提出了反疫苗法案。中国虽然有许多人口口声声反“白左”，这几年妖魔化疫苗的声音却是此起彼伏。而今从上到下地妖魔化新冠疫苗，愚众因此推及至其它疫苗怎么办？这是要搬起石头，准备将来砸自己的脚吗？相反，国内推的疫苗连个三期试验都没做完却要吹捧上天。这种政治挂帅的预后令人不寒而栗。

至于今年另外一个我认为会永载史册的蛋白质三维结构预测，其重要性再怎么强调都不为过。蛋白质是生命的表现形式，而蛋白质的功能则是由其三维结构决定的。就像 n>2-体问题无解析解，含有成千上万原子的蛋白质的结构问题当然更难。曾有人预测他们有生之年是看不到解决方法的。这听着像计算机围棋问题那样熟悉是不是？事实上今年这个突破也是阿尔法围棋那个团队搞出来的。

二十一世纪初那个人类基因组计划刚刚搞的时候，绝大多数的生物研究者们并不知道这些 ACGT 字母拼的天书到底有什么用处。不到二十年后，绝大多数的生物研究者们离开了这些序列恨不得不知道如何开展工作了。我们可以大胆想象一下，有了序列就可以拼出氨基酸链，有了氨基酸链就可以推测蛋白质的三维结构和功能。通常的细菌和病毒等病原体的基因组大小有限，可以表达的蛋白质有限。这样，人们从其基因组序列顺藤摸瓜，准确地寻找抗原结构而不像以前那么盲目。我们未来差不多可以随心所欲地设计各种高效的功能药品，而且流程甚至比新冠病毒疫苗还快。如今许多癌症的免疫疗法已经让人感到神奇，未来类似的疗法只会更加常规。甚至，我们可以推算许多蛋白质的共同三维结构，从而生产出更广谱和有效的药物。还有很多事情恐怕连大胆想象都想不到呢。