最近，著名性感演员 Angelina Julie 因携带 BRCA1 基因而切除了乳房，这在全世界掀起了一个不大不小的新闻风暴。这个事情也让我对连锁分析有了新的认识。

癌症基因往往有好多，但像 BRCA1 这样效应特别大的基因则不那么多见。类似癌症，许多种严重威胁人类的疾病，比如心血管疾病，糖尿病，老年痴呆，精神病等的遗传基础都是多基因的。这些基因数目众多，每个基因的效应很小。它们就像许多藏在大草垛里面的针，发现起来着实困难。

上个世纪八十年代，分子遗传学研究发现了 DNA 分子标记和方便的检测手段，检测和定位小效应基因因而变得可行。这个发现也复活了遗传学另外一个分支，数量遗传学。早期的数量遗传学研究主要集中在动植物的育种上面，成就斐然。

分子标记实际上就是 DNA 序列本身的多态。较早的标记有 RFLP，后来更多的用到小片段重复数的多态，比如同源染色体上 CA 重复数的不同。现在最广泛使用的则是单个核苷酸的突变。这些 DNA 序列变异广泛分布在基因组中。虽然他们本身往往没有什么功能，但是它们可以示踪附近有效应的基因。这样如果标记附近有功能基因，并且样本足够大，携带不同标记等位基因的个体的表现就会显著不同。由此我们就可以断定这个标记附近有功能基因。这种利用标记相对位置，以及标记与个体表现的关联来检测和确定功能基因位置的方法就是连锁分析。它要用到很多数量遗传学的方法。

连锁分析最开始大多集中在动植物和模式生物上，在人类遗传学中的结果很少。这个原因还是因为大多功能基因的效应太小，在人类遗传学研究中很难找到足够的样本来定位基因，标记的密度不够是另外一个原因。在动植物和模式生物中，人们则可以设计群体的不同交配组合来弥补这些缺陷。高通量、自动化标记定型设备的出现使得这一状况大有改观。有意思的是，人类的数据现在反而比其它动植物和模式生物的更有优势，其中原因我以后有时间再说。

过去几年，我在国内很多地方讲过连锁分析的课程。如果让我评价连锁分析在过去三十多年中所取得的成就，我只能说，在动植物育种上，虽然人们当初的愿望很美好，投入也不少，但结果比较失败。这个原因主要是连锁分析所能检测出来的只是功能基因在染色体上的大体范围。沿用上面的比喻，我们寻针的范围从大草垛缩小到小草垛。不幸的是这个小草垛还很有可能错过了针。而从小草垛中把针找到的花费远远超过前期工作。这样花大钱找出来的基因在育种上根本不划算。

早至在爱丁堡做博士后期间，我就隐隐觉得费这样大力气去找小基因意义不大，当时我把这个想法和当时的合作老板 Peter 说时，他回答我花多少钱他并不关心，他只关心能否把基因找出来。

遗传连锁分析有两个值得夸耀的结果，一个是猪的氟烷敏感基因，另外一个是奶牛的 DGAT1。但除此之外，这么多年来在动物育种中连锁分析的成就乏善可陈。这两个基因实际上与过去五六十年中高强度的选育工作有密切关系。

直到上世纪的六七十年代，人们还多喜欢吃肥肉，那时候猪的育种目标就是让他们多长肥肉。后来人们发现肥肉并不健康，于是让猪少长肥肉则成了育种的主要目标。传统育种技术的力量是如此强大，没过多少年，猪的背膘就从一掌厚变成了不到一指厚。养殖者们也喜欢，因为瘦肉的能量密度低，因此养这样的猪不仅吃更少的料，而且可以卖更高的价钱。

又过了一段时间，问题出现了。人们发现有的猪在打架或驱赶时容易发生恶性的高温综合症。这种症状一旦发生，猪很快就死掉了。不仅如此，这样的死猪肉往往颜色灰白，摸上去囊软，置在案板之上还会嘀嘀嗒嗒渗水，因而也不值钱。当时这种疾病的重灾区是原产比利时的皮特兰猪。很多时候，昂贵的种猪在配种时一激动就会像上面所描述的那样死去。

后来有人用麻醉剂氟烷来检测有遗传缺陷的个体。敏感的个体会出现四肢僵直的现象。现在我们知道这种遗传缺陷是由一个基因决定的，隐性基因纯合的猪容易发生猪的应激综合征。携带这个隐性基因的猪往往肥肉长得特别少，这正是它一度在猪群中流行的原因。但用氟烷检测的结果并不可靠，一是它不能检测出杂合子，二是即便阴性基因纯合，它的检出率也不超过90%。

又过了几年，这个基因仍然在猪群中存在，每年给养猪业造成很大的损失。然后这个基因就被定了位并且确定了序列。根据这个基因的序列，人们发明了很多种检测方法。在 DNA 水平上，这个基因是共显性的，因此人们只需要一代就可以把致病基因从群体中淘汰出去。

DGAT1 基因的历史与此有些类似。早期人们对奶牛的选择往往偏重于总的产奶量，后来人们意识到其中的干物质多少才是王道。携带 DGAT1 基因的奶牛，它们的乳脂率和乳蛋白率显著高于不携带这个基因的个体。这个基因也是在十几年前就定位了。

话说回来，不管这些基因曾经在动物界曾经引起多么大的波澜，对动物育种者来说只需让携带不利基因的个体淘汰，让携带有利基因的个体留下后代之后便会风平浪静。但人与其它生物不同，一个不治之症病例的后面往往伴有若干辛酸。人的生命不同于其它商品，如果它受到威胁，只要能付得起价钱，不管它有多昂贵，人们大都愿意把它买回来。而今又有这样的明星示范效应，相信以后像 Julie 这样有勇气的人会越来越多。

附带说一下我在爱丁堡的两个合作老板，他们俩现在都转到人类遗传学领域去了。